肿瘤3大研究方向之 疾病进展

刘小泽整理于2019.9.24,持续整理

核心

对肿瘤取不同进展期,看不同时期不同细胞比例的差异

2015-前列腺癌

doi: 10.1126/science.aab0917.

哈佛医学院团队于2015年9月18日在Science上发表:RNA-Seq of Single Prostate CTCs ImplicatesNoncanonical Wnt Signaling in Antiandrogen Resistance

去势疗法(ADT)是前列腺癌的常见治疗手段,但是癌症复发后AR(androgen receptor,雄激素受体)抑制剂的疗效因人而异。研究者通过简单的液体活检,获取CTC细胞(循环肿瘤细胞)进行单细胞RNA测序分析,揭示了前列腺癌的耐药机制。从13位出现雄激素抵抗(AR)的患者体内收集了77份循环肿瘤细胞,并完成了总RNA序列分析。结果发现:AR的患者血样循环肿瘤细胞,与未进行治疗患者样品,发现AR抗性组出现了nc-Wnt信号通路被激活的现象;而nc-Wnt信号通路是调控细胞生存,增殖与运动功能的信号途径,从而调控癌细胞耐药机制。

2018-乳腺癌

doi: 10.1038/s41467-018-04334-1.

美国加州大学团队于2018年5月23日发表于Nat Commun的Profiling human breast epithelial cells using single cell RNA sequencing identifies cell diversity

用两种方法进行单细胞测序:Fluidigm C1和10× Genomics:Fluidigm C1检测3个个体(正常,无疾病)的868 细胞,每个细胞1.6M reads;10× Genomics对另外4名个体(正常,无疾病)进行测序,5000 cells/sample,60,000 reads/cell。

Fluidigm C1 scRNAseq揭示乳腺上皮细胞有3种细胞亚型:基质细胞、腔细胞1、腔细胞2;10× Genomics测序揭示了细胞亚群多样性:3种主要的细胞类型:基质细胞、腔细胞1、腔细胞2,对应的marker gene是:KRT14、KRT18/SLP1、ANKRD30A/SLP1,每个主要的上皮细胞类群中均出现了多个亚群;拟时间排序重构了分化轨迹:4个个体的样本群体产生了一个紧密相连的分化轨迹,分成三个主要分支,分别对应主要细胞类型Basal、L1和L2。

2018-三阴性乳腺癌

doi: 10.1016/j.cell.2018.03.041

美国MD安德森癌症中心联合瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员于2018年5月3日在cell上发表了:Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing

三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因HER2均为阴性的乳腺癌,该类乳腺癌约占全部乳腺癌病理类型的12%~18%。三阴性乳腺癌可能对新辅助化疗有反应,但通常会产生耐药性。

实验利用单细胞DNA测序、RNA测序以及外显子组测序,对20名处于治疗过程中的三阴乳腺癌患者的大量细胞进行了分析。首先,研究人员利用Illumina深度外显子组测序发现10名患者的肿瘤消退,而另10名患者仍有肿瘤细胞存在。之后,对其中的8名开展了单细胞分析,通过DNA测序分析了900个单细胞,RNA测序分析了6862个细胞,发现化疗中出现的拷贝数突变是预先存在且适应性选择的。结论:在接受化疗之前,检测三阴乳腺癌患者的耐药克隆,也许有助于预测哪些患者有望从化疗中受益。其次,将患者分化为克隆消退组和克隆持续组,可能对患者的预后或生存有意义。

2018-黑色素瘤

doi: 10.1016/j.cell.2018.06.025.

比利时研究人员于2018年8月9日在cell上发表:Toward Minimal Residual Disease-Directed Therapy in Melanoma.

有一种观点认为肿瘤复发是由一小部分残留或“耐药”细胞驱动的,这些细胞传统上被称为“微小残留病灶(MRDs )”,MRD 机制涉及突变耐药、非突变耐药、肿瘤干细胞等多种假说。

方法:黑色素瘤小鼠 PDX 模型+10X Genomics 单细胞转录组测序、Smart-seq2 单细胞转录组测序、单细胞 DNA 测序、TCGA 公共数据

发现:黑色素瘤中的微小残留病灶(MRD)表现出细胞的空间异质性,细胞状态转变能够促使不同耐药状态的共同出现;核受体RXRG驱使的神经嵴干细胞(NCSC)的转录是其中一种耐药的转录状态;RXR拮抗剂可以减少MRD中NCSCs的积累并延缓了耐药性的发生;靶向RXR信号有延缓甚至避免黑色素瘤复发的潜力。

2019-胰腺癌

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1955.

MD Anderson Cancer Center (MDACC) 于2018年4月1日发表在 Clin Cancer Res.:Single Cell Transcriptomics of Pancreatic Cancer Precursors Demonstrates Epithelial and Microenvironmental Heterogeneity as an Early Event in Neoplastic Progression

使用的是10X的drop-seq技术(illumina的ddSEQ仪器),检测了 5,403 cells from two low-grade IPMNs (LGD-IPMN), two high-grade IPMNs (HGD-IPMN), and two PDACs (这6个病人 all surgically resected).

提供对胰腺癌病人的不同进展时期:LGD-IPMN, HGD-IPMN, and PDACs, 进行单独的单细胞转录组测序,分析其细胞组成的异质性,刻画了疾病进展过程中的细胞类型,通路的转换。

2019-胃癌

doi: 10.1016/j.celrep.2019.04.052.

清华大学李梢教授研究团队于2019年5月7日在Cell Reports发表:Dissecting the Single-Cell Transcriptome Network Underlying Gastric Premalignant Lesions and Early Gastric Cancer

9名非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和早期胃癌患者中收集了13例活检组织。其中2名患者感染了幽门螺杆菌。研究人员从这些活组织检查中分离单个细胞进行RNA测序。在经过质量控制后,该研究共分析了32,332个细胞。根据这些细胞的基因表达模式进行降维和聚类,研究人员最终发现了多个主要细胞聚类。构建了从胃炎到早期胃癌的单细胞转录组图谱,揭示了从癌前病变到早期胃癌进展过程中发生的基因表达变化,还发现了早期胃癌特有的分子特征和特异性标记基因,有助于早期胃癌的诊断。

2019-儿童的罕见肿瘤LCH

doi:10.1158/2159-8290.cd-19-0138

2019年 St. Anna Children's Cancer Research Institute (CCRI)发表在Cancer Discov.:题目是Epigenomics and Single-cell Sequencing Define a Developmental Hierarchy in Langerhans Cell Histiocytosis.

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一种主要发生在儿童的罕见肿瘤,在癌症和炎症性疾病之间处于混合地位。文章在活检中利用单细胞RNA测序鉴定了多种复发的LCH细胞,包括推定的LCH祖细胞和几种分化的LCH细胞亚群。使用免疫组化方法证实了增殖性LCH细胞存在于所有分析的活检组织中,并通过染色质可及性分析确定了不同LCH细胞亚群的表观基因组和基因调控基础。结果揭示了LCH病变中复杂的发育级系。

2019-髓母细胞瘤

doi:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.009

美国辛辛那提儿童医院医疗中心Q. Richard Lu和Xuelian He等研究人员于2019年8月29日发表在cancer cell上:Single-Cell Transcriptomics in Medulloblastoma Reveals Tumor-Initiating Progenitors and Oncogenic Cascades during Tumorigenesis and Relapse

利用单细胞转录组学分析,研究人员证明了SHH(Sonic Hedgehog)髓母细胞瘤中前体细胞群的发育层次,并且鉴定了表达OLIG2的神经胶质前体细胞在肿瘤发生时作为转移-扩增细胞。结果表明胶质细胞谱系相关的OLIG2 阳性前体细胞是髓母细胞瘤发生和复发期间的肿瘤起始细胞,并表明OLIG2驱动的致癌网络是潜在的治疗靶标。

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