CDK抑制剂研发管线

细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase, CDK）参与调节细胞周期，为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。CDK抑制剂可以阻断细胞的周期，控制细胞的增殖，从而达到抗肿瘤的目的（图一）。20世纪90年代，就已有CDK小分子抑制剂的报道，其中CDK4和CDK6更是被作为确证靶点用于抗肿瘤药物的研发。2015年，辉瑞研发的CDK4/CDK6抑制剂Palbociclib被FDA批准上市，该产品2016年在美国的销售额已突破20亿美元，随着未来市场的开拓，该产品销售额还将保持高速增长。本文将对当前处于临床阶段的CDK抑制剂简要综述，供对该领域感兴趣的同行参考。

图一 CDK抑制剂作用机制。

以“CDK”为关键词在clinicaltrials.gov网站进行检索，共得到163条结果，分布范围如下：

CDK临床研究分布

CDK抑制剂临床研究管线

如上表格所示，除辉瑞的Palbociclib之外，诺华和礼来的产品临床进展较快，当前均已处于临床III期。值得一提的是，美国FDA于去年授予诺华的Ribociclib突破性疗法认定，可联合来曲唑用于一线治疗晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。上述部分抑制剂的结构如下所示。

部分CDK抑制剂结构

从以上部分抑制剂结构来看，当前处于临床的小分子抑制剂都含有平面杂芳烃结构。这些抑制剂从作用机制来看，皆属于ATP竞争性抑制剂。有鉴于ATP竞争性抑制剂已有多个分子进入临床阶段，未来CDK抑制剂的研发也有希望在诸如变构调节剂、底物竞争抑制剂、干扰PPI的抑制剂、共价抑制剂等方面取得突破，让我们拭目以待。

资料来源：

1. BMCL, 25(2015) 3420-3435
2. clinicaltrials.gov
3. 丁香园，药渡等