为什么痴呆治疗研发在过去20年中总失败？

Why has therapy development for dementia failed in the last two decades?
Alzheimers Dement. 2016 Jan;12(1):60-4.

这篇2016年发表在《Alzheimer’s & Dementia》杂志的文章，回忆过去，展望未来！

先回忆过去：痴呆治疗领域迄今为止获批上市的药物仅有两类，胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂（NMDA受体拮抗剂是独苗，只有美金刚一个药物）。这两类都属于症状改善型药物，而疾病修饰型药物的临床试验至今没有一个成功，失败率高达100%。

再展望未来：痴呆产品研发管道中的药物也少得可怜，截至2014年12月，在化合物发现阶段的药物中，痴呆药物仅占3.8%，在进入三期临床试验阶段的药物中，痴呆药物仅占1.2%；而抗肿瘤药物的这两项数据分别是32%和24%。任重道远啊！

前事不忘，后事之师。从过去20年的失败中我们能学到些什么呢？未来的路应该怎么走呢？数据显示许多抗痴呆药物的研究被提前终止，并不完全因为药物无效，经济因素具有很大影响。现在研发的新药不光要和安慰剂比，还要和经典老药比。如果和现有药物的疗效相当，就卖不出好价钱，无法收回研发成本。而且现有药物已上市多年，大多过了专利保护期，廉价仿制药也使得新药研发压力重重。于是，在投入巨大，回报却可能甚微的情况下，为了规避风险，不少药厂直接撤资转投其他治疗领域了。

2016年，英国政府健康经济学研究办公室公布了的一份有关痴呆治疗领域研发状态分析的官方报告，其中显示2010年全球痴呆花费为6040亿美元，而在2015年上升至8180亿美元。抗痴呆药物的研发成本非常高，因为成功率低、研发周期长。但是即便如此，痴呆药物研发所用经费与每年全球因痴呆造成的经济损失相比，还是九牛一毛。

报告中还指出，大部分提前终止的痴呆试验并没有说明具体原因，这是非常可惜的，缺失了许多宝贵数据。而在那些有记录的提前终止原因中，入组困难是最常见的。受试者即难找又难留。许多提前终止的研究就死在这点上，要么招募进度太过缓慢，要么脱落严重，要么患者的异质性太大，研究做不出阳性的结果。对于研究而言，受试者的数量和质量太重要了！

关于如何解决招募患者的难题。文章中给出了两条对策：1.建立健康人或无症状志愿者的登记数据库，做研究时只需从库中按需筛选受试者进行匹配，这可大大减少对临床医生推荐患者的依赖；2.共享安慰剂对照组，在同时研究多个药物时，共用一个安慰剂对照组。关键还是要建登记数据库。这不是哪家公司可以单独可以做到的，必须有更高一级的单位，甚至政府牵头才有可能。 在美国，研究家族遗传性AD的DIAN-TU研究项目就使用了共享安慰剂对照组。

关于如何留住患者：要想观察到抗痴呆药物是否能够改变疾病进程，就必须选择症状轻或无症状痴呆前期的患者，那观察时间必然很长。所谓夜长梦多，即使是一个设计严谨，执行有方的研究，如果观察时间超过18月，脱落率也会高达25%，非常影响试验结果的分析和解读。这个目前没有什么好办法，文献的作者也只是寄希望于大公司联合起来加大资金投入来解决问题。但我认为，这个问题很可能会在更加敏感和特异的替代性指标出现之后迎刃而解。拭目以待吧！

Pubmed