&文献DOI：10.1080/09513590.2019.1590544
文献PMID：30957578
文献原文链接：https://sci-hub.se/10.1080/09513590.2019.1590544
Effect of alpha-lipoic acid at the combination with mefenamic acid in girls with primary dysmenorrhea: randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial
α-硫辛酸与甲芬那酸联合治疗原发性痛经女孩的影响：随机、双盲、安慰剂对照临床试验
文献摘要：
原发性痛经是一种常见的妇科疾病，是转诊至妇科门诊的主要原因之一。本研究旨在确定α-硫辛酸（ALA）和甲芬那酸以及与安慰剂相比对原发性痛经女孩的影响。这项针对人群的双盲、安慰剂对照临床试验由居住在加兹温医学科学院宿舍的女学生组成，他们使用视觉模拟量表（VAS）调查问卷进行中度至重度痛经。参与者随机分为四组（n = 100）：ALA，甲芬那酸，ALA +甲芬那酸和安慰剂组。 ALA和甲芬那酸分别以600mg和250mg给药。在研究的开始和结束时测量疼痛的严重程度。使用SPSS软件（SPSS Inc.，Chicago，IL）进行统计学分析。我们的最终结果表明，虽然甲芬那酸显著降低了月经疼痛，但补充ALA 600 mg，比250 mg中的甲芬那酸更有效。此外，ALA和甲芬那酸的组合显著。考虑到ALA补充对原发性痛经患者缓解疼痛的作用，可推荐这种抗氧化剂治疗这些患者的症状。
全文翻译：
介绍
痛性月经或痛经是一种常见的妇科疾病，并且是转诊到妇科门诊的主要原因之一[1]。痛经分为两种主要和次要类型。原发性痛经发生在没有已证实的病理问题，继发性痛经是由于潜在的盆腔病变，如盆腔炎，先天性缪勒异常，卵巢囊肿器官病变，子宫内膜异位症或子宫肌瘤[2]。原发性痛经的症状通常在月经出血开始的几小时内或同时开始，最多48-72小时，并可能伴有头痛，头晕，发烧，恶心，呕吐，腹泻和疲劳等症状[3]。虽然痛经不会危及生命，但它可能对生活质量和个体的精神状态产生不利影响[4]。
尽管没有足够的信息来表明原发性痛经的病因，但是原发性痛经的发生还包括前列腺素浓度增加，血管加压素，白三烯，子宫收缩缺血和心理社会因素等因素的综合作用[5]。前列腺素的形成和过度释放，特别是前列腺素E2和F2a（月经期间从子宫内膜分泌）是一种假设，由于其与月经增加的疼痛直接相关，已被证实比原发性痛经的其他原因更多[6] ]。最近的一项研究表明，急性炎症在痛经疼痛中起主要作用，可以通过炎症生物标志物来衡量。作者提出，抗炎因子可以帮助治疗这些症状[7]。初始治疗是抑制前列腺素产生的药物;非甾体类抗炎药（NSAIDS），如布洛芬，萘普生和甲芬那酸[8,9]。虽然一系列研究证据支持这些药物的有效性，但它们也有许多副作用和限制，包括有些人没有从这些治疗干预中解脱[10]。因此，正在研究替代治疗，如草药治疗和补充治疗，以寻找比NSAIDS更安全的药物[11]。 α-硫辛酸（ALA）是天然存在的二硫醇化合物，其在线粒体中合成。从饮食中只能获得少量的LA，因此，大多数关于临床效果的信息来自补充ALA的研究[12]。根据之前的研究，ALA作为几种病理性疼痛病症的治疗药物进行了深入研究，包括糖尿病多发性神经病[13]、化疗引起的神经病变、灼口综合征、肌肉骨骼疼痛（纤维肌痛）和腕管综合症[14] 。因此，本研究旨在评估ALA口服补充剂以减轻痛经女性的症状。
材料和方法
学习规划
该研究是作为双盲、安慰剂对照的临床试验进行的。研究人群包括居住在加兹温医学科学院宿舍的女学生，他们使用视觉模拟量表（VAS）调查问卷进行了中度至重度痛经[15]。该研究由IRCTID在伊朗临床试验注册网站上注册：IRCT20141025019669N8，并且该协议已经由伊朗Qazvin的Qazvin医学科学大学伦理委员会批准。
纳入和排除标准
入选标准如下：单次女性月经量为21至35天，最近几年为原发性月经疼痛，无明显病理和体重指数（BMI）低于30。
排除标准如下：腹部或盆腔手术史，使用口服避孕药（OCPs），有女性病史，在研究前4小时服用药物和镇静剂，专业运动员，异常食用盐或其中一个食物组，一年前服用抗氧化剂补充剂，有任何症状，包括刺痛，瘙痒和阴道排出，月经不调，吸烟，肾脏疾病，心脏病，糖尿病，哮喘，甲状腺机能减退或甲亢。
样本量计算
为了确定样本量，我们使用干预前后的疼痛强度因子，用于Kashanian等人。研究[16]。因此，对于每组16人，在补充之前和之后疼痛强度持续时间的平均值和标准偏差分别为7.47±1.82和4.7±1.8。考虑到研究期间参与者的减少，每组考虑25人。
数据采集
使用调查问卷和VAS的标准仪器测量人口统计学信息和初潮开始，月经持续时间（白天），月经间隔（白天），每个月经期痛苦持续时间（白天和小时）以及疼痛测量的集合。 ，该工具是标准的，其有效性和可靠性已在各种研究中得到证实。在这项研究中，参与者接受了培训，以指出使用VAS在月经周期的第一天，第二天和第三天经历的疼痛的严重程度。在该方法中，根据疼痛评分进行分类（轻度：0-3;中度：3.1-6;严重：6.1-10）。
介入
采样方法是从加兹温医学科学院的宿舍中随机选取的。在这个阶段，有原发性痛经的志愿学生被邀请参加该项目。然后，在符合条件的个人中完成知情同意。数据收集工具是一份调查问卷，分为三个部分：人口统计学特征（如年龄，体重指数和婚姻状况）;月经特征包括：月经初潮年龄，月经持续时间（日），月经间隔（白天），每个月经期（白天和小时）的痛经持续时间和疼痛强度（通过VAS）。疼痛强度测量工具是一个10厘米的标尺，第一个和最后一个的数字为0和10，因此零表示没有疼痛，10表示一个人可能经历的最严重的疼痛。该工具是标准的，其有效性和可靠性已在各种研究中得到证实。在研究开始时，患有原发性痛经，单身且愿意参与研究的个体，获得了补充护理的书面同意。
参与者随机分为四组：ALA胶囊，甲芬那酸胶囊，ALA+甲芬那酸胶囊和安慰剂组。第一组每天接受600mg ALA胶囊，持续5天（月经前2天和疗程开始后3天）。第二组每天接受250mg甲芬那酸胶囊，持续5天，与前一组相似。第三组收到了一个ALA胶囊（600mg）每日一粒甲芬那酸（250mg），持续5天。安慰剂组也接受类似于ALA的胶囊。建议患者在干预期间避免饮食改变。为了控制饮食的混杂因素，在研究的开始和结束时，使用24小时召回方法（包括两天正常和一天休息），使用非连续的三天饮食调查评估食物摄入量。
统计分析
SPSS软件v.17用作数据分析员（SPSS Inc.，Chicago，IL）。由于通过Kolmogorov-Smirnov检验检查的变量的正态分布，使用配对t检验来比较每组中补充之前和之后，并且应用单向ANOVA来比较四组。在没有正常数据的情况下使用Mann-Whitney检验。所有数据表示为平均值±SD，统计学表示定义为p <0.05。
结果
在100名自愿女学生中，有3人因个人原因被停课。最终分析适用于完成研究的97名参与者（图1）。
表1列出了参与者的人口统计和月经周期信息。这些人群在人口统计和月经周期信息特征方面相似。如表1所示，在基线特征中未观察到显著差异。
如表2所示，在卡路里、常量营养素和一些微量营养素的平均每日摄入量方面，各组间没有发现统计学上的显著差异。
疼痛的严重程度（通过VAS评估）分为三类，0-3¼轻度，3.1-6¼中度和6.1-10¼严重。表3给出了每个类别患者的详细分类。
治疗前平均疼痛严重程度未显示四组间差异有统计学意义，但疼痛组内变异的比较显示，在硫辛酸组（p = 0.046）、甲芬那酸组（p =0 .045）和硫辛酸+甲芬那酸组（p =0 .041）治疗后疼痛减少。安慰剂组没有显著差异（表4）。
讨论
原发性痛经仍然是一种具有挑战性的治疗条件，目前推荐的药物治疗只能缓解疼痛，有时会引起其他副作用。然而，治疗痛经的主要机制是预防前列腺素合成和其他化学代谢物。几种类型的PG合成抑制剂包括阿司匹林，丙酸衍生物（布洛芬，萘普生，酮洛芬）和fenamates（甲芬那酸，甲氯芬那酯，氟芬那酸）[17]。这些药物具有抑制环加氧酶的作用，导致PG产生显著减少，随后子宫内膜液中PG浓度降低，子宫张力降低[18]。
本研究检测了ALA补充剂治疗原发性痛经症状与甲芬那酸、ALA+甲芬那酸和安慰剂治疗原发性痛经女学生8周的疗效。通常，在不同组中，给药后疼痛的严重程度降低，但前两组（ALA和ALA+甲芬那酸）的这种降低高于甲芬那酸组。
以前曾对ALA及其衍生物的健康益处进行过许多研究；然而，很少有研究检查这种成分对原发性痛经症状的影响。例如，Ha等人的结果。研究表明，ALA通过抑制COX-2活性来抑制PGE2的合成。他们研究了ALA对与炎症相关的破骨细胞骨丢失的影响。他们的结果表明ALA抑制白细胞介素-1诱导的前列腺素的产生，即使在花生四烯酸的存在下，也不影响COX-2和膜结合的PGE2合酶的表达。此外，他们表示他们的结果表明ALA可能对预防由PGE2过量产生介导的几种疾病以及与炎症相关的破骨细胞骨丢失有益[19]。
以前的研究表明，ALA可以提供抗氧化和抗炎活性，改善神经性疼痛综合征患者的疼痛和感觉异常，如腕管综合征[14]，糖尿病神经病变[20]和灼口综合征[21]，肌肉骨骼疼痛[22]，膀胱疼痛综合征[23]，以及化疗引起的神经病变[24]。
ALA通过各种机制起作用，通过几种机制可以被认为是一种有效的抗氧化剂，包括金属离子的螯合作用，清除自由基，以及内源性和外源性抗氧化剂的复原，如泛醌，维生素C和E，以及谷胱甘肽[25]。 LA和DHLA还可通过强大的清除活性，神经细胞的代谢支持和神经细胞因子释放的调节而用作强大的抗炎剂。总之，这些机制减少炎症，改善神经纤维的功能，促进神经保护和神经再生[26]。
有关ALA补充炎症标志物的现有数据显示，ALA给药可降低代谢综合征和相关疾病患者的炎症标志物如CRP，IL-6和TNF-α[27-29]。 ALA还可以通过激活包括IKKb在内的丝氨酸激酶来抑制炎性细胞因子[30]。 Zhang和Frei提到剂量依赖性ALA抑制人主动脉内皮细胞中NF-κB活化和粘附分子的表达[31]。预计通过调节NF-kB / IkB信号传导，NF-κB依赖性炎症因子如IL-1和IL-6，组织因子和TNF-α的许多基因的表达受多种细胞类型的影响，例如淋巴细胞，单核细胞和内皮细胞。实际上，ALA是一种有效和有效的因子，可以减少氧化应激，具有神经保护和神经营养功能[32]。
活性氧物质的累积导致由损伤引起的疼痛加重。例如，在小鼠疼痛模型中，内源性抗氧化剂超氧化物歧化酶的水平与辣椒素诱导的痛觉过敏的水平相关，使得较低的抗氧化剂水平与较大的痛觉过敏相关[33]。在由Gilron等人进行的随机，安慰剂对照交叉研究中。 24名患有纤维肌痛的成年人，随机分为两组，ALA和安慰剂。参与者服用含有1800mg /天ALA或安慰剂的胶囊4周，然后进行1周洗脱，接着进行第二次4周治疗和1周洗脱期。主要结果显示在每个时期的第4周期间平均每日疼痛强度（0-10）的改善。
在每个时期的第4周评估的次要结果表明全球改善，不良事件，情绪和生活质量的改善[22]。 Ziegler等人于2004年进行的荟萃分析研究结果显示，1258例1型糖尿病患者神经性疼痛明显改善，多发性神经病患者每天注射600毫克ALA治疗3周[34]。 2006年，Ziegler等人对187名患者进行了类似的研究，对600名ALA酸进行了为期5周，确认了之前研究的结果[35]。
结论
据我们所知，这项提议的试验是第一个调查抗氧化剂ALA治疗痛经的疗效。我们的最终结果表明，虽然甲芬那酸显著降低了月经疼痛，但补充ALA 600 mg，比250 mg中的甲芬那酸更有效。此外，ALA和甲芬那酸的组合显著更有效。为了获得ALA治疗的完整图片，最好通过测量炎症因子如PGE2和PGF2随机化临床试验，并提出更多不同剂量和更长持续时间的临床试验。
致谢
作者要感谢所有完成研究方案的参与者。
披露声明
作者声明他们没有利益冲突。
资金
这项工作得到伊朗加兹温加兹温医学科学研究事务部的资助，资助号为IR.QUMS.REC.1396.387。