Diabetes-induced erectile dysfunction: epidemiology, pathophysiology and management
糖尿病引起的勃起功能障碍：流行病学、病理生理学和疾病管理
摘要：
勃起功能障碍（ED）定义为男性无法获得和维持足够的阴茎勃起以允许令人满意的性交。糖尿病男性阳痿的患病率≥50％。糖尿病引起的勃起功能障碍（DIED）的病理生理学是多因素的，没有单一的病因学处于主导。所提出的糖尿病患者勃起功能障碍的机制包括升高的晚期糖基化终产物、氧自由基水平增加、一氧化氮合成受损、内皮素B受体结合位点增加和RhoA / Rho激酶上调途径上调，神经病理性损害和周期性受损鸟苷一磷酸（cGMP）依赖性蛋白激酶-1。 DIED的治疗是多模式的。治疗潜在的高血糖症和合并症对于预防或阻止疾病的进展至关重要。口服药物被认为是管理DIED的一线治疗药物。如果口服药物不能使用或功效不足，尽管给予适当剂量和教育，应该用二线治疗解决。当缺乏疗效或对其他方式不满时，阴茎假体通常是ED的最佳替代方案，被认为是DIED的三线疗法。 DIED治疗演变的未来策略旨在纠正或治疗DIED的潜在机制。 ©2011 Elsevier Inc.保留所有权利。
关键词：糖尿病;勃起功能障碍;糖尿病引起的勃起功能障碍;管理;病理生理学
1.简介
糖尿病被归类为代谢疾病，其特征在于由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷引起的高血糖症。结果，血液中的葡萄糖量增加而细胞缺乏能量（Kumar，Cotran，＆Robbins，2004）。据预测，到2030年，印度，中国和美国将拥有最多的糖尿病患者（Wild，Roglic，Green，Sicree，＆King，2004）。持续较高水平的血糖会导致神经和血管受损，导致心脏病和中风等并发症，这是糖尿病患者死亡的主要原因。不受控制的糖尿病最终也会导致其他健康问题，例如视力丧失、肾病、神经病变和性功能障碍。长时间不受控制的高血糖水平可能会导致抑郁、足部或腿部截肢和皮肤并发症（Haslett等，2002）。男性的阳痿，也称为勃起功能障碍（ED），被定义为无法实现和/或维持足以允许令人满意的性交的勃起。正常的阴茎勃起是一个血流动力学过程，取决于由副交感神经传递、一氧化氮（NO）、电生理事件和可能的其他调节因素介导的体内平滑肌松弛（Arie等，2003）。
自1798年以来，文献中记载了糖尿病（DM）与勃起功能障碍的发展之间的关联（McCulloch，Campbell，Wu，Prescott，＆Clarke，1980）。通常25-75％的2型糖尿病男性抱怨勃起功能障碍（Klein，Klein，Lee，Moss，＆Cruickshanks，1996）。在许多流行病学研究中，如果男性患有糖尿病，其勃起功能障碍的比例是非糖尿病人群的1.9-4倍，这使得糖尿病成为勃起功能障碍的最大危险因素之一（Lewis，1996）。
2.性健康的意义
性是人类生活和幸福的一个组成部分。健康和疾病中的性行为包括各种各样的激动和活动，它们是不同动力的源泉，在整个生命周期中影响快乐，焦虑，羞耻，厌恶等冲动（Laumann，Paik，＆Rosen，1999） ）。适当的性功能是生活质量和保持令人满意的亲密关系的最重要组成部分之一（Rosen等，2000）。当性健康遇到问题并且如果处理不好时，它可能导致心理创伤，沮丧甚至可能加剧已存在的问题，从而降低自尊。健康的性行为需要身体，心理和社会因素的平衡，这些因素中的一个或多个的不平衡可能导致性功能障碍（Kwan，Lindy，＆Delphin，2005）。
3. DIED的流行病学
全球成人DM发病率的上升构成了全球公共卫生负担（图1）（Hilary，Ronald和William 1998）。 ED是一个世界范围的问题，因为其在各大洲的患病率预计会增加（图2）（Ayta，McKinlay，＆Krane，1999）。
据报道，全世界DM患者中有50％发生ED。它通常在DM诊断后10年内出现。据报道，DM患者的ED发生率高于无DM患者，ED患者中高达12％的患者先前未确诊DM（Johannes等，2000）。 1型糖尿病患者的ED年龄比一般人群年轻，ED患者胰岛素抵抗的发生率高3倍（Guay＆Jacobson，2007）。在Bacon等人报道的卫生专业人员随访研究队列中。 （2002）患有DM的男性患有ED的年龄校正相对风险（RR）为1.32（粗发病率（CI）为95％，1.3-1.4]，与非糖尿病患者相比。
与2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者的ED风险显著高（RR，3.0; 95％CI，1.5-5.9）（RR，1.3; 95％CI，1.1-1.5）。此外，自诊断以来，患有2型糖尿病的男性患ED的风险越来越大，特别是对于那些DM被诊断大于20年的男性。
DM男性患ED的RR增加伴有心血管疾病、肾病、糖尿病足和视网膜疾病（Fedele等，2000）。除了ED之外，基线时DM的存在与性功能障碍的所有方面显著相关，包括性欲、射精功能和性满足（Burke等，2007）。
4. DIED的病理生理学
糖尿病阳痿的病理生理学是多因素的，没有单一的病因学处于主导。以下是糖尿病患者ED的建议机制（Moore＆Run，2006）。
4.1 晚期糖基化终产物（AGEs）和氧自由基水平升高糖尿病中的高血糖将导致AGEs的形成。 AGEs是葡萄糖和脂质，蛋白质或核酸之间的非酶促反应的产物（Cartledge，Eardley，＆Morrison，2001）。 AGEs与血管胶原形成共价键，导致血管增厚，弹性降低，内皮功能障碍和动脉粥样硬化（Singh，Barden，Mori，＆Beilin，2001）。 AGE产品在糖尿病患者的阴茎海绵体中具有更高水平，表明AGE的组织特异性作用（Giuseppe，Ferdinando，Ciro，＆Vincenzo，2006）。 AGEs可能通过产生氧自由基而导致糖尿病ED，氧自由基诱导氧化细胞损伤并淬灭NO，最终导致环磷酸鸟苷（cGMP）减少和海绵体平滑肌松弛受损。 AGEs可能在分子水平上对海绵体平滑肌细胞上的几种不同通道和受体产生影响，特别是在钾通道上，这有利于细胞内钙释放和随后的海绵体平滑肌松弛。早期对钾通道的损害可能导致DIED早期发作（Cartledge等，2001; Costabile，2003）。
4.2 NO合成受损
NO分别由阴茎动脉的内皮和利用内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和神经元型一氧化氮合酶的氮能神经元产生。 NO通过形成cGMP介导海绵体的松弛（Cellek等，1999）。
超氧化物自由基在海绵体组织中以较高的量存在，并且在患有DIED的男性中NO合酶的水平降低，表明另一种可能的途径导致平滑肌和海绵体功能障碍（Christ，Gondrel，Melman，Gradwood，＆Murray，1995）。还假设糖尿病损害鸟苷酸环化酶的活性，从而减少cGMP的产生。此外，内皮功能障碍迅速使得阴茎海绵体的功能性合胞体无效（Costabile，2003）。因此，降低的NO及其效应分子cGMP显著参与DIED的发展。
4.3 增加内皮素和内皮素-B受体结合位点
内皮素（ET）是具有三种异肽的内源性肽家族（Moore＆Run，2006），主要由内皮细胞分泌，其发挥有效的血管收缩和升压活性，通过两类受体ETA和ETB起作用（Giuseppe等。，2006）。
有证据表明糖尿病患者的ED与内皮素及其受体和内皮细胞超微结构改变导致阴茎血管收缩增加的不平衡有关。 ET-1是阴茎中有效的血管收缩剂（Mills，Pollock，Lewis，Branam，＆Wingard，2001），并且已经显示其在糖尿病患者的血浆中升高（Takahashi，Ghatei，Lam，O'Halloran， ＆Bloom，1990）。 ETA受体位于平滑肌上并介导血管收缩和细胞增殖。 ETB受体主要位于血管内皮上，在那里它们介导血管舒张（Sullivan等，1997）。 ETB受体也被证明可介导犬科动物和人类乳腺动脉的血管收缩（Clozel，Gray，Breu，Loffler，＆Osterwalder，1992）。已显示ETB受体在糖尿病兔的阴茎海绵体中上调。尽管ETB受体在海绵体组织中的作用尚未完全表征，但假设海绵体组织中的ETB受体具有血管收缩作用。因此，ETB受体及其配体的升高可能导致阴茎血管收缩（Sullivan等，1997）。
4.4 上调的RhoA / Rho激酶途径
最近的研究表明，ET及其受体的转导途径可能在糖尿病ED中发挥作用。该途径由GTP结合蛋白RhoA及其效应剂Rho激酶组成。已显示ET-1诱导的血管收缩与RhoA / Rhokinase途径有关（Park等，2002; Wang，Eto，Steers，Somlyo，＆Somlyo，2002）。途径激活抑制eNOS，减少NO的产生（Ming等，2002）。 Rho激酶存在于大鼠、兔和人海绵体组织中，并且已显示其在糖尿病大鼠中上调。提出RhoA / Rho激酶途径通过减少阴茎中NO的产生来介导ED（Bivalacqua等，2004; Rees等，2002）。
4.5。神经性损伤
神经性损伤是导致DIED的另一个重要机制（Costabile，2003）。糖尿病因其微血管并发症尤其是自主神经病变和周围神经病变而臭名昭著（Agarwal，Prakash，＆Singh，2003）。大量文献指出，糖尿病患者的早期躯体和自主神经功能障碍可通过阴部神经诱发电位和异常延髓尿道和尿道反射中的较长潜伏期来证实（Vernet等，1995）。这种神经病理途径似乎也出现在DIED机制的早期。中枢神经病机制也可能导致与DIED相关的神经病变（Costabile，2003）。
4.6 受损的cGMP依赖性蛋白激酶-1（PKG-1）
cGMP主要通过PKG-1引起海绵体平滑肌松弛，PKG-1改变细胞内钙水平并打开钙依赖性钾通道，导致平滑肌细胞超极化（Chang等，2004）。研究表明，PKG-1对神经元和内皮细胞NO的反应损害了海绵体平滑肌松弛（Hedlund等，2000）。此外，体外研究表明PKG-1的两种同种型都保护cGMP免于水解，尽管PKG-1α比PKG-1β更有效地保护cGMP免于水解（Kotera，Grimes，Corbin，＆Francis，2003）。在糖尿病兔，阴茎海绵体中，PKG-1的两种同种型均显着减少。这证明了PKG1在DIED中的作用（Chang等，2004）。
5. DIED治疗的治疗方法和策略尽管取得了相当大的进展，但由于其多因素病因，治疗勃起功能障碍通常很困难。因此，管理ED需要一种全球性的方法，不需要一种治疗方式，而是需要多种治疗方式，而不是局部治疗器官的方法。口服药物被认为是DIED管理的一线治疗（Gerald，2002）。如果尽管采取适当的剂量和教育，不能使用口服药物或疗效不足，应解决二线治疗，包括真空勃起装置，经尿道栓剂和海绵体内注射疗法。当缺乏疗效或对其他方式不满意时，阴茎假体通常是ED的最佳替代方案，被认为是DIED的三线疗法（William，Anthony，＆Tom，2007）。
5.1 一般措施
ED治疗的第一步是纠正动脉粥样硬化血管疾病的可改变的危险因素。应使用口服抗糖尿病药物或胰岛素优化血糖控制，同时应使用适当的药物使血压和血脂水平正常化。应鼓励患者戒烟，减少酒精摄入量并放弃娱乐性药物。应检查处方药和非处方药，以寻找可能的ED捐献者。应努力避免或寻找具有性功能负面影响的药物的替代品（Atul＆Anoop，2008）。关系咨询和精神科药物治疗焦虑和抑郁症很有用（Hartman，1998）。
5.2 药物治疗
5.2.1 口服药剂
5.2.1.1 磷酸二酯酶抑制剂。外周作用的口服磷酸二酯酶5型目前被大多数医师认为是一线治疗（Konstantinos＆Dimitrios，2009）。 PDE5抑制剂对分离的人体阴茎海绵体没有直接的松弛作用。当性刺激引起NO的局部释放时，PDE5的抑制导致阴茎海绵体中cGMP水平增加，因为海绵体组织中的主要磷酸二酯酶是cGMP降解的原因（Wallis，Corbin，Francis，＆Ellis，1999）。 cGMP负责钾通道的开放，肌细胞膜的超极化，内质网内细胞内钙的螯合以及钙通道抑制导致钙内流的阻断，最终导致细胞内钙浓度降低和平滑松弛。肌肉（Beavo，1995）。因此，通过抑制PDE5，存在延长的cGMP水平和改善的平滑肌松弛。 Sidenafil，伐地那非和他达拉非是该类药物，用于临床实践。已经注意到西地那非可以改善勃起和糖尿病患者成功性交的尝试（Moore＆Run，2006）。这类药物的常见副作用包括头痛，潮红，消化不良，鼻塞，异常视力和腹泻。
患者应在性活动前1-2小时服药。大多数糖尿病患者需要将西地那非滴定至100 mg以获得有效反应，但需要减少肝脏和肾脏损害的剂量。尽管服用西地那非治疗ED的男性存在心肌梗死和心源性猝死的报道，但有证据表明冠状动脉疾病患者安全，有效且耐受性良好。然而，在西地那非开始之前应该停用硝酸盐，因为它可能加强血管扩张和低血压（Agarwal等，2003）。
5.2.1.2 多巴胺激动剂。阿扑吗啡是一种短效多巴胺激动剂，已知会导致勃起（Heaton，Adams，＆Morales，1996）。舌下阿扑吗啡通过与下丘脑室旁核中的多巴胺受体结合而增强中枢前脑机制。发现阿扑吗啡在患有各种病因和严重程度的ED患者中是有效的，尽管其效力显着低于任何PDE5抑制剂（Heaton，2001）。在舌下阿扑吗啡的临床试验中最常报告的不良事件是恶心，头痛和头晕。这种药物的舌下配方允许快速吸收和快速起效，给药后平均中位时间为16-23分钟，以达到性刺激勃起（Heaton，2001; Mulhall，Bukofzer，Edmonds，George，＆ Apomorphine SL Study Group，2001）。
总体而言，舌下阿扑吗啡符合ED的一线治疗标准。
5.2.1.3 α-肾上腺素受体拮抗剂。肾上腺素受体的刺激被认为是海绵体平滑肌收缩的主要机制，因此用α-肾上腺素能受体拮抗剂拮抗抗癫痫机制是ED的潜在治疗方法。育亨宾的推荐剂量为每日5-10毫克。它被认为在ED中具有适度的疗效，在34-43％的病例中具有阳性反应率。据报道，焦虑和头痛等副作用低而轻微（Agarwal等，2003）。酚妥拉明是α-1和α-2肾上腺素能受体拮抗剂。临床试验表明口服酚妥拉明可能对勃起功能有益（Goldstein，Carson，Rosen，＆Islam，2001）。
5.2.2 海绵体内血管活性注射
用于治疗ED的最常见的注射剂包括罂粟碱，酚妥拉明和前列腺素（PGE1）。它们可以单独使用或组合使用。
罂粟碱是一种非特异性PDE抑制剂，导致环磷酸腺苷（cAMP）和/或cGMP水平升高，钙通道和血管紧张素-II分泌受到抑制。最终的效果是阴茎血管的血管舒张和勃起时的平滑肌松弛（Savoca，Silvestre，＆Belgrano，2002）。酚妥拉明是α-1和α-2肾上腺素受体的竞争性拮抗剂。
α-1受体的拮抗作用导致阴茎脉管系统的血管舒张，并且假设前突触α-2受体的拮抗作用导致体内去甲肾上腺素减少（Broderick，＆Lue，2002; Savoca等，2002）。 PGE1刺激腺苷酸环化酶增加cAMP水平，导致平滑肌松弛，血管舒张和血小板聚集抑制（Broderick＆Lue，2002）。无论糖尿病的类型如何，海绵体内注射已被证明是糖尿病ED的有效长期治疗方式（Moore，＆Run 2006）。不良反应包括疼痛的阴茎感觉，血肿，阴茎纤维变性和含铁血黄素沉积（Agarwal等，2003）。与PGE1和罂粟碱/酚妥拉明/ PGE1组相比，耻骨血管和罂粟碱/酚妥拉明组的副作用如阴茎异常勃起和海绵体纤维化的发生率较高（Moemen，Hamed，Kamel，Shamloul，＆Ghanem，2004; Porst，2000） ）。 ED的海绵体内注射治疗受到高辍学率的困扰。各种研究表明，46-76％的人由于各种原因停止使用，例如缺乏疗效，发生副作用和阴茎注射的需要（Hatzimouratidis＆Hatzichristou，2005）。
其他海绵体内药物包括3'P'溶液（12 mg罂粟碱，9μgPGE1和1 mg酚妥拉明），血管活性肠肽和酚妥拉明组合，氯丙嗪，盐酸莫西叶酸盐，linsidomine，降钙素基因相关肽已单独使用，成功率可变。其他海绵体内药物包括3'P'溶液（12 mg罂粟碱，9μgPGE1和1 mg酚妥拉明），血管活性肠肽和酚妥拉明组合，氯丙嗪，盐酸莫西叶酸盐，linsidomine，降钙素基因相关肽已单独使用，成功率可变。联合治疗是优选的，因为功效增加和更有利的不良反应特征（Burns＆Gingell，1998; Nraga＆Braga，1996）。如果勃起持续时间超过60分钟或疼痛，可口服30毫克伪麻黄碱以确保消肿（Agarwal等，2003）。
5.2.3 尿道内栓剂
PGE1也可作为尿道内栓剂使用。提出的作用机制是尿道内前列腺素被尿道吸收并转运到阴茎海绵体，通过它与前列环素受体的相互作用引起血管舒张和松弛平滑肌（Moore＆Run，2006）。它的价格较低。 Thorve等人。 / Journal of Diabetes及其并发症25（2011）129-136 133比海绵体内注射更容易使用，但它可能会减少性自发性。无论ED的病因如何，前列地尔的疗效都相似;副作用包括阴茎疼痛，轻微尿道出血，睾丸疼痛和头晕。阴茎异常勃起和阴茎纤维化等并发症较少见。女性伴侣可能会抱怨阴道灼热或瘙痒，不建议与怀孕的伴侣一起使用。 PGE1禁用于阴茎解剖异常和高粘度综合征的男性（Padma-Nathan等，1997）。
5.2.4 真空收缩装置
真空安装装置包括一个缸室，一端带有一个开口，另一端带有泵送机构（手动或电池泵）。阴茎根部被润滑，泵被放置在阴茎上，形成对阴茎根部的紧密密封。泵被激活，它在泵内产生负压（200-250 mmHg），导致阴茎下体血液充盈。在阴茎充血后，在阴茎根部放置张力环以将血液捕获到体内。移除泵并维持勃起。收缩环应保持不超过30分钟。没有特定条件禁止使用真空安装设备。然而，对于使用血液稀释剂或有出血性疾病，阴茎感觉减弱，阴茎弯曲度显着，阴茎异常勃起或阴茎异常勃起的危险因素的患者，应谨慎使用这些装置。该装置的使用可能与阴茎温度（1℃），浅静脉肿胀和阴茎瘀伤/创伤的减少有关。真空勃起装置在超过70％的糖尿病男性中实现了令人满意的勃起;然而，高达30％的患者因使用该装置时刚性不足，阴茎疼痛，射精不足和阴茎外观而停止使用（Price等，1991; Sidi，Becher，Zhang，＆Lewis，1990） ）。缺点包括缺乏自发性，而在少数人中，合作伙伴认为这是一种不可接受的方法（Price et al。，1991）。
5.2.5 睾酮替代疗法
睾酮调节海绵体中NO合酶的表达和NO的产生，并作用于海绵体小动脉，增强阴茎硬度。它影响生殖器敏感性和勃起活动的愉快增强。然而，如果确定的原因，补充睾酮治疗是有益的（Kew-Kim，2006）。
睾酮治疗仅适用于血清睾酮水平低/原发性性腺缺乏的患者。在使用睾丸激素之前，男性应该接受良性前列腺增生和前列腺癌的筛查，因为雄激素疗法会使这些病症恶化。睾酮治疗的不利影响（例如，体重增加，痤疮，高血压的恶化，男子女性型乳房，水肿）是众多且常见的。然而，实际上很少有糖尿病患者需要它作为ED的治疗方法（Agarwal等，2003）。
5.3 手术治疗
当药物治疗失败或禁忌和/或患者不能忍受真空勃起装置时，阴茎植入物适用于ED患者。阴茎植入物通常分为两种不同类型：非充气（或可延展）和充气。充气植入物为患者提供接近正常的能力的勃起和松弛（Moncada，Martinez-Salamanca，Allona，＆Hernandez，2004）。研究表明，糖尿病患者阴茎假体感染的发生率为2-10％，但糖尿病患者和非糖尿病患者之间没有显着差异（Montague，Angermeier，＆Lakin，2001）。鉴于糖尿病患者与阴茎假体感染风险之间的这些发现，从业者必须逐个评估每位患者，直至达到确凿的数据。
6. DIED管理的未来前景
基于对调节男性勃起功能的生理机制的更广泛的了解和理解，已经建立了口服递送的药物作为治疗男性DIED的合理且直接的药理学方法。在这一领域提高公众意识无疑将促进确定可能有效治疗这种性功能障碍的新化合物。由于无法承担比以前的选择更先进的一线治疗以及卓越的疗效和安全性，研究工作将继续为DIED的治疗提供一个充满希望的未来。尽管用于治疗DIED的理想药物应该以某种方式涉及NO / cGMP级联，但即将出现的策略也将考虑调节由环腺苷一磷酸介导的信号转导的化合物，以及结合剂以影响多个外周细胞内靶标（例如，药物）。结合PDE5抑制和释放NO的特性）。
未来口服递送的选择性药物在最大化勃起功能和发挥有限的全身不良事件方面将是有效的（Christian，Stefan，＆Udo，2005）。基因疗法在ED中的应用代表了一个令人兴奋的新领域。尽管临床前研究强调了局部基因治疗作为ED在多种病理条件下的可行治疗选择的应用，包括糖尿病，衰老，高胆固醇血症和海绵体神经损伤，但这种治疗方法仍需要更多的人体临床研究（Muammer，Patrick，Hunter， Wayne，＆Trinity，2006）。
7.结论
糖尿病患者的ED患病率日益增加。糖尿病引起的勃起功能障碍的病理生理学是多因素的，没有单一的病因学处于最前沿。然而，在过去几年中，我们对ED的病理生理学和男性性问题的了解134 V.S. Thorve等人。 / Journal of Diabetes及其并发症25（2011）129-136总体上已经大大扩展。然而，仍有许多未解决的问题需要解决，需要做出更多努力以改进药物设计和治疗。从医疗管理到阴茎假体手术植入的治疗是目前的标准。治疗必须个性化，并且有新药物的前景;糖尿病患者的ED管理对于医生和患者来说可能变得越来越简单和有益。此外，尽管DIED不是危及生命的疾病，但它是全球生活质量评估中需要考虑的重要因素。