抑郁症是一种由多因素相互作用引起的复杂精神疾病，目前，抑郁症患病率达15%，其造成的经济负担占全球疾病负担的12.3%[1]，且有很高的致残率、致死率，严重危及到人类的健康。随着社会经济的发展和生活节奏的加快，抑郁症发病率越来越高，据WHO预测，到2020年抑郁症将会成为危害人类健康的第二大类疾病，仅次于冠心病[2]。
健康人体肠道内存在着1014个细菌，约为人体细胞数的10倍，他们与宿主互利共生，共同维护着宿主的生理平衡，对维持人体健康发挥着重要作用[3]。肠道菌群与肠道之间的相互作用，参与了神经系统功能的调节，近几年来，肠道菌群在抑郁症中所扮演的角色逐渐被认识并成为研究热点。本文将对肠道菌群紊乱引起抑郁症的可能发病机制作一综述。
1 炎症反应
在抑郁症的发病机制中，炎症反应机制占据着越来越重要的地位，临床上发现大多数抑郁症患者，即使没有其他共病，炎症因子如C反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF-β等也会上升，在这些患者中同时存在着肠道菌群失调[4]。那么，肠道菌群、炎症反应、抑郁症之间有什么关系呢？
1.1 肠道菌群与炎症反应首先，人体免疫系统的发育和维护需要依赖肠道菌群，肠道中微生物的暴露对免疫系统的建立必不可少，肠道微生物的紊乱将引起机体免疫系统功能失调，进而导致炎症反应。因此，肠道中微生物的暴露有利于肠道免疫系统的建立[5]。Talham等[6]通过比较普通小鼠和无菌小鼠免疫功能发现无菌小鼠的免疫功能存在缺陷，给无菌小鼠移植正常小鼠菌群后免疫功能恢复，尤其是移植分节丝状菌后肠道免疫功能得以重建。其次，肠道菌群紊乱后可引起炎症反应，Stevens等[7]通过16S rRNA测序对抑郁患者和健康人的肠道菌群进行比较，发现抑郁症患者肠道菌群革兰阴性杆菌丰度增加，内毒素（lipopolysaccharide，LPS）生物合成基因过量表达，两者共同作用导致血浆中内毒素水平升高，引起炎症反应。宿主固有免疫细胞表面存在的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）可以识别病原体或内毒素表面的相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），引起炎症反应，其中Toll-like receptor-4（TLR-4）在炎症反应的介导中起着重要的作用。同时这些受体也分布在神经元上，使得神经元识别细菌或毒素发生炎症反应[8]。
1.2 炎症反应与抑郁症来源于外周的炎性因子、趋化因子和一些免疫相关细胞可以通过多种可能的途径影响中枢神经元的功能，甚至直接进入中枢，在中枢神经系统中发挥作用。
在实验室中，给小鼠腹腔内注射细菌产生的LPS，可以得到抑郁症的动物模型，其血浆中细胞因子水平升高，同时可以观察到中枢神经系统的炎症反应[9]。说明LPS等细菌产物促进炎症发生，进一步影响到中枢神经系统，导致抑郁症状的发生。在临床上，当我们用干扰素（interferon，IFN）、白介素等具有促炎作用的细胞因子进行抗肝炎病毒治疗时，患者抑郁症的发病率明显增高[9]，同时在患者的脑脊液中也能检测到IFN、IL-6及单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）等炎性因子。MCP-1可激活小胶质细胞释放炎性介质。研究显示，在多种精神疾病中，炎性因子能够增加血脑屏障的通透性，而后者反过来又可以促进固有免疫和适应性免疫应答，如此形成了正反馈环路，引起神经炎症，星形胶质细胞丢失或激活，导致神经精神疾病[10]。尽管炎症反应在“微生物—肠—脑轴”中的作用越来越受到重视，但其确切机制仍然不清楚，需要进一步研究。
2 代谢产物
基础和临床研究均证实单胺类神经递质的信号传递在抑郁症的发生过程中起重要作用，这些神经递质主要包括：5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）。肠道菌群可通过调节肠黏膜上皮细胞功能影响神经递质的生成。此外，人体肠道内的共生微生物可以直接合成或分泌神经递质如GABA、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些神经递质可通过迷走神经通路和循环系统由下而上激活应激环路，直接影响中枢神经系统功能[11]。5-HT是一种抑制性神经递质，能影响大脑的信号转导，参与对大脑情绪、精力和记忆力等的调节。人体内90%的5-HT由肠嗜铬细胞产生，肠道内某些细菌也可产生少量5-HT，Wikoff等[12]研究发现，与正常小鼠相比，无菌小鼠血清中5-HT浓度明显降低。肠道中的乳杆菌和双歧杆菌利用谷氨酸钠合成抑制性神经递质GABA，从而对CNS产生影响。肠道细菌还可以通过直接转化谷氨酸（兴奋性递质）成为氨基丁酸（抑制大脑化学物质）改变神经递质水平[13]。
肠道中一些细菌能酵解食物中的碳水化合物产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸等，SCFAs通过与GRP41和GRP43的结合激活自主神经系统，从而调节免疫和影响神经细胞间的相互作用。此外，SCFAs还可以促进肠黏膜屏障、血脑屏障的修复，进入大脑后促进小胶质细胞的生长、发育，调节中枢神经系统和周围神经系统的功能，进而对CNS产生影响[14]。方正[1]研究发现，抑郁症患者的粪便微生物能产生丁酸盐代谢物的肠道菌群丰度减少，而丁酸钠具有抗抑郁的作用。Zheng等[15]通过动物实验发现抑郁症患者外周及中枢的代谢物发生改变，而其中许多代谢物（马尿酸盐、二甲胺、二甲基甘氨酸）被证明是产生于肠道微生物。将抑郁患者的粪便移植到无菌小鼠后，小鼠出现抑郁样行为，同时血浆中某些碳水化合物和氨基酸发生改变，如犬尿氨酸/色氨酸比例增加，提示肠道微生物可通过改变宿主代谢引起行为的改变。所以，肠道菌群失调引起代谢产物和神经递质水平发生改变，进而导致抑郁症等神经精神疾病。
3 HPA轴
下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）作为神经内分泌的应激反应体系，在心境障碍和功能性疾病的发病过程中起着至关重要的作用[16]。动物实验表明缺少肠道微生物会引起HPA轴活性增强[17]，Sudo等[17]给正常小鼠和无菌小鼠轻度的压力暴露，发现无菌小鼠的血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素水平明显升高，进一步给无菌小鼠移植正常小鼠粪便菌群后，这种过激反应可以逆转。这明确表明肠道菌群不仅可以防止压力所造成的HPA轴的过激，而且在HPA轴的调控中也起到重要的作用[4]。故肠道菌群能影响HPA轴功能，其机制可能是肠道菌群通过改变海马体内N-甲基-D-天冬氨酸和5-HT1A受体的表达，影响海马体促肾上腺皮质激素的释放，导致HPA轴的功能改变，从而导致抑郁症的发生。然而，一定的压力应激也能引起HPA轴活性增强，分泌过多促肾上腺皮质激素，增加肠黏膜通透性，使肠道菌群的组成发生改变[18]。研究发现，母婴分离行为可引起新生儿肠道菌群发生变化[19]。可见肠道菌群和中枢神经系统通过HPA轴的双向作用相互影响，在抑郁症的发生、发展过程中发挥了重要的作用，其具体机制仍有待进一步研究。
4 肠黏膜屏障、血脑屏障
肠道是人体与肠道菌群接触最直接的器官，正常生理条件下，肠道微生物对肠黏膜具有保护作用，一旦肠道菌群失调，肠道内的各种细菌、毒素及某些炎症因子可通过不同途径影响紧密连接的完整性和通透性，破坏肠黏膜屏障功能。近日Stevens等[7]发现，抑郁症患者肠道中革兰阴性杆菌比例增加，引起血浆中LPS、Zonulin及FABP2的浓度明显升高，证明肠道微生态紊乱导致肠黏膜通透性增加，进而引起内毒素血症，后者进一步加重了肠黏膜的通透性。
血脑屏障在胎儿时期就开始发育，作为大脑与血液循环之间的一道屏障，控制着循环系统和脑实质之间各种分子和营养物质的交换，对中枢神经系统具有保护作用。肠道微生物及其代谢产物如短链脂肪酸在血脑屏障的形成中发挥重要的作用[8]。Bechter等[20]发现MDD患者脑脊液白蛋白与血浆白蛋白比例明显升高，提示其血脑屏障通透性增加。Braniste等[21]通过给孕鼠注射红外线示踪IgG2b抗体，发现GF小鼠所产胎儿血脑屏障形成时间延迟。这说明母亲正常菌群对胎儿血脑屏障的发育有重要作用。彭镜等[22]通过体外实验发现，内毒素使血脑屏障紧密连接蛋白Occludin和Zo-1表达水平降低，导致血脑屏障通透性增加。故肠道菌群失调影响肠黏膜屏障和血脑屏障的功能损伤，进一步引起神经精神疾病。
5 其他机制
5.1 迷走神经肠黏膜下拥有丰富的神经网络结构，形成了肠神经系统。迷走神经在中枢神经系统和肠神经系统的交互中起着至关重要的作用，肠道微生物可以通过迷走神经影响中枢神经系统的功能。Bravo等[23-24]发现，迷走神经切断术后益生菌对其抑郁症状的改善明显减弱。迷走神经在脑—肠轴的相互作用中扮演着重要的角色。
5.2 氧化应激在抑郁症的发病过程中，氧化应激起了一定的作用[25]。Gawryluk等[26]通过尸检发现，抑郁患者前额叶脑组织中抗氧化物如谷胱甘肽减少，脂质过氧化终产物如4-羟基-2-壬烯醛增加。在抑郁症患者的血浆中同样发现抗氧化物酶活性降低，氧化酶活性增加[27]。肠道菌群紊乱引起的内毒素血症可致机体氧化应激，进而影响中枢神经系统功能。关于氧化应激机制，目前国内外还没有相关报道，有待研究证实。
6 微生态治疗
目前抑郁症的治疗主要以抗抑郁药物为主。近年来，对“抗抑郁药安全且有效”的说法提出了一些质疑和争议[28]。故迫切需要我们去寻找新的治疗方案。如上所述，肠道微生态通过不同机制引起抑郁症，所以我们可以通过纠正肠道菌群失调治疗抑郁症，为抑郁症的治疗提供了一个新的方案——肠道微生态治疗。
国内外大量前临床试验和临床试验证实益生菌可以改善患者的抑郁样症状。Huang等[29]通过Meta分析发现无论是单独应用益生菌，还是作为辅助治疗，益生菌制剂对抑郁症都有积极的作用。其可能机制为益生菌纠正肠道菌群失调减轻内毒素血症；益生菌产生短链脂肪酸，促进血脑屏障的发育和修复；益生菌可减轻机体炎症反应和氧化应激；益生菌能刺激肠上皮黏蛋白的产生，促进肠黏膜的修复；益生菌可提高肠道内5-HT浓度等。
粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以达到治疗肠道和肠道外疾病的目的。近年来，粪菌移植在神经精神疾病如自闭症、多发性硬化症中的疗效已被证实[30]。随着肠道菌群所致抑郁症机制的不断明确和粪菌移植技术的逐渐成熟，我们相信粪菌移植将会用于抑郁症的治疗。
7 总结和展望
肠道菌群成了近年来研究的热点，尤其是肠道菌群对中枢神经系统的影响受到更多的关注，目前，虽然针对微生物—肠—脑轴的研究越来越多，但肠道菌群影响大脑的机制仍然不清楚。无论是动物实验还是临床研究，关于微生物—肠—脑轴的研究都处于相关性研究的探索阶段。由于实验技术和实验模型的限制，影响了研究的深度和可重复性[18]，目前最常用的动物模型为小鼠，但由于人和鼠肠道菌群组成的差异性，限制了研究成果的应用。近年来，随着医患矛盾的日益加剧，极大地限制了临床课题的开展。目前临床上最常用的肠道菌群检测方法为16S rRNA基因测序法，但由于该方法所采用的分子手段不统一，限制了资源的共享[31]。随着宏基因测序技术的成熟和大数据库的发展，在今后的研究中可以结合代谢组学、蛋白质组学、微生物组学等手段更进一步进行数据整合和挖掘。相信在不久的将来，随着各种技术手段的成熟，肠道微生态将会对神经精神病的诊断和治疗发挥更加重要的作用。
来源：肠菌博士
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