文献DOI：10.1016/j.jdiacomp.2008.02.002
文献PMID：18403218
文献原文链接：https://sci-hub.se/10.1016/j.jdiacomp.2008.02.002
Switching from pathogenetic treatment with alpha-lipoic acid to gabapentin and other analgesics in painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients
在痛性糖尿病神经病变中，从α-硫辛酸治疗转变为加巴喷丁和其他镇痛药：一项门诊患者的真实世界研究
文章摘要：
在这项回顾性的现实世界研究中，我们的目的是评估是否从对因治疗选择α-硫辛酸转换为对症治疗神经性疼痛（如加巴喷丁）的药物，是否与疗效、安全性和成本效益的变化有关。一组443名患有慢性疼痛性神经病的糖尿病患者口服α-硫辛酸600mg，口服平均5年。停止该治疗后，293名患者转为加巴喷丁（600-2400mg /天），而150名患者由于没有急性症状而未得到治疗。在未治疗组中，110名（73％）患者在用α硫辛酸治疗结束后2周就出现神经病症状。在开始使用加巴喷丁的组中，131名（45％）患者因不可耐受的副作用而不得不停止服用该药。用加巴喷丁治疗的患者中有132例（45％）的平均剂量为1200毫克/天，而加巴喷丁剂量为高达2400毫克/天的患者中有161例（55％）无应答者。这些患者需要替代治疗，其包括普瑞巴林、卡马西平、阿米替林、曲马多或吗啡作为单一疗法或组合。 α-硫辛酸的日常成本显著低于加巴喷丁或几种常用药物组合的成本。在使用α-硫辛酸治疗期间，门诊就诊频率为每3个月3.8次，而在改用加巴喷丁或其他止痛药后，每3个月增加至7.9次。总之，从痛性糖尿病神经病变中使用α-硫辛酸长期治疗转换为加巴喷丁等中枢镇痛药，副作用率、门诊就诊频率和每日治疗费用都显著增加。对于大多数糖尿病性多发性神经病患者而言，对因治疗代表了执业糖尿病专家的有效、安全且成本经济的治疗选择。
Keywords: α-lipoic acid; Diabetic neuropathy
全文翻译：
1.简介
与糖尿病神经病相关的疼痛对生活质量产生重大影响，特别是通过对睡眠和生活享受产生相当大的干扰（Galer，Gianas，＆Jensen，2000）。 16-26％的糖尿病患者存在慢性神经性疼痛（Daousi，Benbow，Woodward和MacFarlane，2006; Davies，Brophy，Williams，＆Taylor，2006）。疼痛是主要临床重要性的主观症状，因为通常这种抱怨促使患者寻求医疗保健。然而，在最近一项来自英国的调查中，尽管有96％的患者报告了他们的医生有疼痛症状（Daousi等，2006），只有65％的糖尿病患者接受了神经性疼痛的治疗。疼痛治疗包括43.5％的抗抑郁药，17.4％的抗惊厥药，39％的阿片类药物和30％的替代治疗药。神经性疼痛可能持续数年（Boulton，Scarpello，Armstrong，＆Ward，1983），导致一些糖尿病患者的残疾和生活质量下降（Galer等，2000），而其他部分或部分完全丧失（ Young，Ewing，＆Clarke，1988; Benbow，Chan，Bowsher，MacFarlane，＆Wiliams，1993），尽管小纤维功能进一步恶化（Benbow等，1993）。虽然77％的患者报告持续疼痛超过5年，但23％的患者至少1年内无疼痛（Daousi等，2006）。因此，在几年的时间内，大多数糖尿病患者可能持续存在神经性疼痛。疼痛缓解倾向于与突然的代谢变化、疼痛或糖尿病的持续时间短、体重减轻之前以及不太严重的感觉丧失相关（Young等，1988; Benbow等，1993）。
最近的实验研究表明糖尿病神经病变的多因素发病机制。从临床角度来看，重要的是要注意，基于各种致病机制，可以推导出治疗方法，其中一些已经在随机临床试验中进行了评估。这些药物的设计有利于影响潜在的神经病理过程，因此代表了基于病原机制而不是症状性疼痛治疗的疾病改善疗法。因为自由基介导的氧化应激似乎在糖尿病神经病变的发病机理中起主要作用，所以这些选择之一是抗氧化剂（Vincent，Russell，Low，＆Feldman，2004）。已经显示用α-硫辛酸的抗氧化剂治疗可以预防实验性糖尿病中的这些异常，从而为糖尿病患者提供潜在治疗价值的理由（Ziegler，2004）。根据包含1258名患者的荟萃分析，输注α-硫辛酸（600 mg静脉注射/天）可改善3周后的神经病理症状和缺陷，而α-硫辛酸 - 糖尿病神经病变（ALADINIII）研究显示口服600mg tid治疗在6个月后对神经病理性缺陷产生了有利影响（Ziegler，2004; Ziegler，Nowak，Kempler，Vargha，＆Low，2004）。此外，症状性糖尿病神经病学（SYDNEY2）研究试验表明，使用口服600毫克α-硫辛酸治疗5周可减少糖尿病性多发性神经病的主要症状，包括疼痛，感觉异常和麻木，达到临床意义程度（Ziegler等al，2006）。在一项多中心，随机、双盲、平行组临床试验（糖尿病神经病变中的生理神经病学评估[NATHAN1研究]）中，包括460名患有1期或2a期远端多发性神经病变（DSP）的糖尿病患者被随机分配到口服治疗用α-硫辛酸600 mg qd或安慰剂治疗4年。 4年后，一些神经性缺陷和症状，但不是神经传导速度，得到改善（Ziegler等，2007）。临床和上市后监测研究揭示了α-硫辛酸的非常有利的安全性，α-硫辛酸已被许可并用于治疗有症状的糖尿病神经病超过40年。我们在这里报告观察研究的结果，其中患有疼痛性神经病的糖尿病患者平均用α-硫辛酸600mg qd治疗5年，然后转换为加巴喷丁。我们的目的是评估从α-硫辛酸转换为对症疼痛治疗如加巴喷丁是否与疗效，安全性和成本效益的变化相关。
2.患者和方法
共有443名患有慢性疼痛性神经病的糖尿病患者从专门从事糖尿病治疗的大型私人诊所接受口服qd（Thioctacid 600 HR，Meda Pharma，Bad Homburg，Germany）的600mgα-硫辛酸平均治疗5年。停止该治疗后，立即将293名患者转为加巴喷丁（600-2400mg /天），而150名患者未治疗。对加巴喷丁治疗的反应者定义为在开始治疗后不迟于6个月具有最小中度疼痛缓解或无疼痛的患者。无反应者是在剂量高达2400毫克/天时报告无疼痛或仅轻微疼痛缓解的患者，因此停止治疗。
α-硫辛酸治疗的反应者被定义为症状缓解并且神经性缺陷改善的患者。无反应者定义为治疗3周后无症状缓解的患者。根据Young，Boulton，Macleod，Williams和Sönksen（1993）分别使用神经病症症状评分和神经病残疾评分评估神经性症状和缺陷。
3.结果
443例糖尿病患者[（平均年龄：65岁，糖尿病持续时间：13.6岁，血红蛋白A1c：7.1％（正常范围：4.3-6.1％）]患有慢性疼痛性神经病变者，用600mgα-硫辛酸治疗平均5年，n = 333为反应者，而n = 110为无反应者，α-硫辛酸治疗期间的副作用发生率为3％，主要表现为恶心或餐后饱胀。停止治疗后立即293例患者切换为加巴喷丁，150例患者未接受治疗。未治疗组中，110例（73％）患者在α-硫辛酸治疗结束后2周内出现神经病症状。开始使用加巴喷丁131（45例）由于头晕，嗜睡，眩晕和跌倒倾向等不可忍受的副作用，患者不得不停止服用该药。加巴喷丁治疗的患者中有132例（45％）的患者平均剂量为1200毫克/天，而161例（55％）是非响应加巴喷丁的剂量高达2400毫克/天。在这些患者中，109例（68％）主要表现为感觉异常和麻木，其中加巴喷丁显示无效。这些患者需要替代治疗，其包括普瑞巴林、卡马西平（200mg tid或300mg bid）、阿米替林（75mg /天）、曲马多（100mg bid）或吗啡。这些药物经常组合使用。
α-硫辛酸（每天1片Thioctacid HR 600）的每日费用为0.95欧元（1.15美元），与使用的其他治疗方案有很大不同（表1）。
在使用α-硫辛酸治疗期间，门诊就诊频率为每3个月3.8次，而在改用加巴喷丁或其他止痛药后，每3个月增加至7.9次。
4.讨论
在这个真实世界的观察研究中，我们观察到α-硫辛酸的长期治疗是糖尿病多发性神经病门诊患者的一种安全有效的治疗选择，如之前在安慰剂、对照、双盲研究中所述（Ziegler，2004，Ziegler et al。 ，2004,2006,2007）。
从使用α-硫辛酸的长期治疗转变为可用于疼痛性糖尿病神经病变（例如加巴喷丁）的疼痛治疗，副作用率、门诊就诊频率和每日治疗费用都显著增加。值得注意的是，45％转换为加巴喷丁的患者由于不能忍受的副作用而不得不停止服用该药物，尽管剂量未达到3600毫克/天，这是达到目标剂量的76％。痛性糖尿病神经病变中加巴喷丁唯一可用的较大试验（Backonja等，1998）。很明显，对照临床试验的设置可能不会反映真实世界的情况。主要关注的问题是，参加试验的人群比“真实世界”中的人群选择得更多，以及在临床实践中是否也会观察到试验中观察到的治疗效果。从试验中对不同的医疗保健环境进行外推治疗可导致治疗效果的重要变化（Flather，Delahunty，＆Collinson，2006）。
选择加巴喷丁是因为，在进行本研究时，这是治疗神经性疼痛最广泛使用和推荐的药物。重要的是要注意治疗主要是感觉异常和麻木的患者在用加巴喷丁治疗时没有效果。
然而，我们的研究表明，加巴喷丁的依从性很差，因为即使药物滴定至其最大剂量的三分之二，与其使用相关的高不良事件发生率有关。最近的一项试验比较了患有疼痛性糖尿病神经病变的患者对加巴喷丁和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的依从性。在药丸计数上，SSRIs患者（93.5％）明显多于加巴喷丁（82.9％）患者，接受75％的药物治疗（Giannopoulos等，2007）。我们的研究增加了这一发现，表明加巴喷丁的低顺应性似乎是由于相对较高的副作用，特别是嗜睡和头晕。然而，加巴喷丁的代谢副作用如体重增加可能会加重糖尿病患者的心血管风险特征，这些患者通常具有心血管疾病的高风险。然而，在本研究中使用的加巴喷丁替代药物如三环类药物阿米替林的使用与心肌梗塞风险增加有关。调整年龄、性别、基线心脏病、糖尿病、高血压、高脂血症、焦虑和癌症后，三环类药物使用者心肌梗死的相对风险为2.2（95％CI 1.2-3.8）（Cohen，Gibson，＆Alderman） ，2000）。
最近的另一项研究表明，20％的65岁糖尿病患者接受了疼痛相关的药物治疗，这些患者在这些处方药的30天内被诊断为周围神经病变，他们使用了三环类抗抑郁药（TCAs）。在这些患者中，近一半患有合并症和/或接受其他可能导致TCAs处方可能不适当的药物（即产品标签中列出的禁忌症，警告或预防措施）。因此，许多接受TCA治疗的患有周围神经病的老年糖尿病患者可能会被不适当地治疗。更安全的药物如α-硫辛酸可能更适合老年糖尿病人群（Berger，Dukes，Edelsberg，Stacey，＆Oster，2007）。
还应该强调的是，α-硫辛酸治疗的每日费用仅为加巴喷丁治疗费用的一半，远低于普瑞巴林或透皮芬太尼治疗费用。美国最近的一项研究比较了度洛西汀与1年内常规治疗在疼痛性糖尿病神经病变中的成本效益。在我们的研究中，最常用的常规治疗包括加巴喷丁（56％），而阿米替林是第三种最常用的药物（15％）（Wu等，2006）。最近采用模拟建模，当有关健康状况效用和治疗成本的数据时，允许对疼痛性神经病的治疗进行正式的成本效益评估（Vera-Llonch等，2006）。这种随机模拟模型最近应用于加巴喷丁和普瑞巴林在疼痛性糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛中的临床试验结果。治疗12周后，与普瑞巴林（150-600 mg）相比，加巴喷丁（900-3600 mg）预计分别导致疼痛性糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛患者无疼痛或轻度疼痛6天和9天。对于疼痛性糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛，加巴喷丁治疗估计分别提供0.0047质量调整生命年（QALY）和0.0086 QALY（Tarrag，Gordon，Vera-Llonch，Dukes，＆Rousseau，2006）。
总之，在这个真实世界的研究中，从α-硫辛酸的长期治疗转向可用于疼痛性糖尿病神经病变的疼痛治疗与副作用的发生率，门诊就诊频率和每日治疗费用相关。因此，α-硫辛酸比加巴喷丁这样的药物有几个优点：（1）它的使用与低得多的副作用有关，（2）它更便宜，（3）它是一种疾病改善治疗选择，而不是仅改善神经病症状，但也改善神经性缺陷，如感觉功能受损。因此，在患有疼痛性糖尿病性神经病变的患者中，从使用α-硫辛酸的长期治疗转换为加巴喷丁或其他中枢镇痛药是不合理的。 2周后症状复发，未用α-硫辛酸治疗，表明糖尿病性多发性神经病变的治疗是一种长期治疗，即使在无症状的时间间隔，也需要具有针对致病特性的药物如α-硫辛酸。