学点知识 | 发明「糖丸」的老人走了，谢谢你，给了中国儿童甜蜜的守护
图片：视觉中国
消灭我国小儿麻痹症的病毒学家顾方舟逝世，如何评价他的一生？
一生一世一件事，糖丸尽扫麻痹儿。
衷心希望，免疫程序的调整能在国内消除疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎病例（VAPP），这应该也是顾老最后的愿望。
甜蜜的保护——一生一世一件事，糖丸尽扫麻痹儿
谨以此文纪念顾方舟教授 by Vigorous Cooler
1. 脊髓灰质炎病毒的发现
2. 脊灰病毒的致病与危害
3. 脊灰疫苗的研发与试验
4. 脊灰减毒活疫苗的国内引入与试制试用
5. 糖丸的问世与国内脊灰野毒的消灭
在过去的 2018 年，我们送走了给我们创造出武侠世界的金庸前辈，送走了描绘出欧美 superhero、外加超级电影「客串王」的斯坦·李。也在 2018 年送走了很多科学界的巨擘，包括杨振宁的弟子。
但是悲剧并未随着 2018 收尾而结束，新的一年，在共和国成立 70 周年的前夕，2019 年 1 月 2 日，一个为健康共和国的目标奉献了一生的人，尤其让我们这些受益者不能遗忘的人，离开了我们。
脊髓灰质炎糖丸的创制者——顾方舟教授因病于北京逝世。
脊髓灰质炎是一种古老、危害大、重症患者后遗症严重的传染病。早在古埃及的壁画上就有了得过「小儿麻痹」的祭司。我国古代也有「小儿惊瘫」的记载。
这种古老的疾病在世界各地都有流行，无论何地，都有受害者。
这种危害极大的疾病，它的病原体在 1909 年被奥地利医学家卡尔·兰德斯坦纳（发现 ABO 血型的人）等人发现。但是这并不能阻止疾病流行，但是为后续的疫苗研发打下了坚实基础。
脊髓灰质炎病毒，可以通过口腔进入，可以在咽部和肠道的淋巴组织增殖，尤其是扁桃体和回肠处的集合淋巴结。分别能复制 3~4 周和 5~6 周。
大部分感染的患者，病毒会通过淋巴组织入血，但是一般不严重，并且被机体免疫系统消灭后到此结束，但是一小部分患者（人数可以是感染人数的 1/60 到 1/6000）这一步会有大量病毒增殖，并且侵犯脊髓等中枢神经系统，尤其是脊髓的前角运动神经元。根据感染的后果，可能会导致患者瘫痪，所以「小儿麻痹」是一个比较贴切的称呼。
但是除了「小儿麻痹」之外，还有的患者因为呼吸中枢感染受损，导致无法进行自主呼吸，这就需要人工提供外源压力提供呼吸，这种患者一辈子都要住进一个「棺材」一样的「铁肺」里，虽然这种重症患者的比例很小，但是架不住流行季里感染率高，所以在上个世纪，脊髓灰质炎病毒的危害真的是非常非常的大。
最著名的「小儿麻痹」患者，恐怕非罗斯福总统莫属了。而且他还不是小时候得的病，而是 39 岁时候被感染，并且留下了下肢瘫痪的后遗症。他在 1938 年设立了全美小儿麻痹症基金会，开始支持疫苗的研发工作。
在上世纪 50 年代开始就有两个主要团队研制脊髓灰质炎的疫苗，并最终实践检验可行、效果良好。两位主人公就是——
索尔克 Jonas Salk （Salk） IPV（Salk 苗）——注射灭活疫苗
萨宾 Albert Sabin（sabin）OPV（Sabin 苗）——口服减毒活疫苗
他们之间的逸闻八卦，有兴趣的同学可以自己八一八，反正总的来说就是经典疫苗学派（减毒活疫苗）瞧不上索尔克的灭活疫苗策略，但是毕竟他成功了，而且很高风亮节（放弃申请专利）。所以 Salk 在美国人尽皆知，虽然要打三针，很繁琐，但是比较安全（虽然后续有一次疫苗领域非常重大的事故）。
而 Sabin 在 Salk 之后，通过多次传代减毒，最后终于拿到了脊髓灰质炎病毒三种型别的全部减毒毒株，可是美国人已经有减毒活疫苗了呀，这种活的（减毒的）有可能还有残留毒性（回复突变）的疫苗怎么推广呢？
嗯？老对手苏联还没疫苗，找他们试药去。
「I have studied the effects of our new lots of polio vaccine in 100 adult volunteers and during the next few days shall give it to my wife and 2 children as well as to our neighbors and their children.」 —Albert Sabin, 1957
Sabin and the Cold War Because Salk vaccine was used so extensively in the United States, Sabin had to go overseas in the late 1950s to find people for his clinical trials, in the Belgian Congo and, on a massive scale, in the Soviet Union. An American was able to conduct an extensive polio vaccine trial in the Soviet Union at the height of the cold war because the fear of polio was stronger than political differences.
「After getting satisfactory results of tests of your vaccine in 20,000 children we are going to prepare from your strains (1956) material for vaccination of 23 million people more, and after thorough laboratory tests of this vaccine, to use it in our country in 1959.」 —Dr. Mikhail Chumakov to Albert Sabin, letter of December 26, 1958
Sabin 拿到疫苗之后，找了 100 个志愿者，他老婆和孩子已经邻居和孩子试了，安全。但是 Salk 疫苗已经在美国用了呀，怎么办？50 年代末，Sabin 带着毒株去苏联（USSR）了，在苏联进行了大规模的临床实验，先期 2 万人后期百万人。1959 年开始在苏联使用。
Widespread use of the Sabin live attenuated poliovirus vaccine has had tremendous impact on the disease worldwide, virtually eliminating it from a number of countries, including the United States. Early proof of its safety and effectiveness was presented in 1959 by Russian investigators, who had staged massive trials in the USSR, involving millions of children. Their positive results were at first viewed in the United States and elsewhere with some skepticism, but the World Health Organization favored proceeding with large-scale trials, and responded to the claims made by Russian scientists by sending a representative to the USSR to review in detail the design and execution of the vaccine programs and the reliability of their results. The report that followed was a positive endorsement of the findings and contributed to the acceptance of the Sabin vaccine in the United States, where it has been the polio vaccine of choice since the mid-1960s.
在 WHO 核实临床试验细节之后，Sabin 疫苗才返回美国，并在 60 年代中期开始使用。
【后来因为减毒疫苗造成的疫苗衍生感染，最后全美又全部换用 Salk 灭活苗则是后话了】
中华人民共和国在 1949 年成立之后，疫病流行的现状让领导人万分揪心。
1953 年南通发生脊灰流行，随后上海、济南、青岛等地相继报告，发病率高达十万分之三十六至十万分之五十三。我国卫生部随后在 1954 年就把脊灰列入了法定传染病报告病种。
1957 年，顾方舟等搜集患者粪便，从北京、上海、天津、青岛等十二处患者的粪便中分离出脊髓灰质炎病毒并成功定型，并发表了《上海市脊髓灰质炎病毒的分离与定型》。用病原学和血清学的方法证明了 I 型为主的脊灰流行。
正值当时「全面学习苏联」，卫生部在 1959 年初，派遣了
中国医学科学院 病毒系 顾方舟、董德祥
北京生物制品研究所 闻仲权
成都生物制品研究所 蒋竞武
四人前往苏联学习脊灰灭活疫苗（死疫苗）技术。
四个人到苏联之后，Sabin 疫苗刚问世，四个人觉得活疫苗应该更符合我国的国情（底子薄、经济弱，工业水平低下的农业国），顾方舟等请示国内后转去学习减毒苗的生产检定技术。当时 Sabin 正在苏联访问，赠送了我们访问人士脊灰病毒三个型别的毒种。
根据我国国情，若想消灭脊灰只能采用活疫苗的技术路线，因为死疫苗的生产和普遍注射免疫接种是我国财力、物力和人力所不能承受的。主动向中国医学科学院提出报告，建议我国走活疫苗的技术路线。这项建议被医科院和卫生部采纳。
1959 年 10 月，携带毒种归国。卫生部决定在医科院病毒所、北京生研所、成都生研所和检定所进行疫苗的试制研究。1960 年 3 月成功，4 月开始在上海、青岛、南宁、昆明等城市（12 个）400 万儿童进行了免疫效果和安全性观察。
结果发现口服 I、II、III 型单价疫苗（每次间隔一个月）后抗体阳转率 80% 以上，服用疫苗后没有明显的临床反应，证明疫苗安全有效！
1958 年卫生部就决定在昆明建立猿猴站（中国医学科学院 医学生物学研究所），1960 年 7 月完工，北京生研所的试制工作收尾，后续工作全部转移到昆明进行研究。
疫苗生产出来是液体的，也就是培养基了，这个味道肯定不好。味道不好小孩能乐意吃吗？
而且疫苗分发的时候是浓缩剂量，使用前要稀释，在农村地区，这些稀释后的容易失效，使用很不方便。
所以顾方舟、闻仲权、董德祥在 1962 年元月初，去上海和信谊药厂协作，拟定计划加工成疫苗糖丸，当年一季度试制加工成功，经过检定及人群试服达到要求。
年底前在北京上海云南试服，1963 年开始有信谊药厂投产 1 千万人份发多个地区进行服用，很受欢迎，效果与液体活疫苗相同。1964 年开始全国供应，成为我国消灭脊灰的强大武器。
这个糖丸就是顾方舟教授一生最大的贡献，也是我国消灭野生脊灰流行的昭明神剑。
1978 年，脊灰糖丸正式列入计划免疫。
现行的计划免疫中，脊髓灰质炎疫苗总共四次，在出生后 2、3、4 月各一次，等到 4 岁的时候再加强一次。
针对脊髓灰质炎，WHO 2016 年 2 月建议的方案
对于口服减活方案，去掉 2 型成分，并加至少一针灭活 IPV
IPV-OPV 贯序接种，首次接种 1 剂次或 2 剂次 IPV 后，接种≥2 剂次 bOPV 以确保肠黏膜达到足够的保护水平，降低 VAPP 负担。
单独 IPV 接种，只有在维持高疫苗接种率和野生病毒输入及传播风险均极低的国家，才可以考虑单独接种 IPV。
因为之前有过的疫苗衍生病例（疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎病例（VAPP）），所以我国在 2016 年 5 月 1 日起，将第一剂，也就是 2 月份的改为 IPV。
并且因为 II 型已经全球消灭，所以 WHO 在年推荐改用二价疫苗，疫苗里去掉 II 型。所以现在小孩吃的已经不是「糖丸」而是「桔汁」了。
但是这还是值得考量的，因为第一剂次 IPV，后续 OPV 并不能保证不会出现 VAPP，而且目前也有了相关病例报告，可能后续需要现行调整至 2 针 -2 口服的免疫程序，当然最好是全部四针都是 IPV，不过这个代价和调整力度都需要非常大，人力物力等等因素。
在糖丸的助力下，我国野生型的脊灰感染已经在 1994 年绝迹。经过 WHO 核实，证实签字确认的也是顾方舟教授等代表。
作为一名小小的受益者，感谢顾方舟教授为代表的中国脊灰人，筚路蓝缕，我们大部分人都能够健康成长，要多谢这些殚精竭虑，无私奉献的国医。
我相信，顾老最后的愿望是疫苗相关的脊灰感染病例也尽快消失。
关于这一点，我也相信随着免疫程序的调整，会尽快达成。
最好，世界消灭脊灰的进度越来越快，这样就再也不需要接种脊髓灰质炎疫苗了，也就不会有 VAPP 了，像天花一样。
顾老走好，先生之风，山高水长。
尚飨
部分参考资料：
Yale J Biol Med. 1991 Sep-Oct; 64(5): 499–512.
《中国生物制品发展史略》2003
2018 年令人惊艳的 21 个 App ，我们为你总结好了
