痛风与冠状动脉粥样硬化关系研究进展

痛风与冠状动脉粥样硬化关系研究进展

痛风(gout)是因嘌呤代谢紊乱所致的一组慢性疾病．临床特点为高尿酸血症，急性痛风性关节炎、痛风石沉积、痛风石慢性关节炎、关节畸形、慢性肾盂肾炎和尿酸肾结石形成。由于痛风患者常合并高脂血症、胰岛素抵抗等致动脉粥样硬化的高危因素，其与动脉粥样硬化的关系也越来越受到重视。研究表明，痛风患者的心血管系统疾病，尤其是冠心病的发病率与死亡率明显高于健康人群，并认为痛风是影响心血管疾病的发病率与死亡率所具有的独立意义的危险因素[1]。
痛风与冠状动脉粥样硬化关系研究进展

动脉粥样硬化示意图

痛风与动脉粥样
硬化关系流行病学
美国Krishnan等一项为期17年对 9105例年龄在41到63岁男性的临床研究发现，5825例死亡的男性痛风患者中，2132例的死因是心血管系统疾病，其中死于冠心病的1576例。痛风患者的心血管系统疾病死亡率相对危险比(痛风与非痛风相比)分别为：心肌梗死1.35，所有心血管疾病1.21。而这2项结果提示，痛风患者明显高于由于其他原因所致的死亡率1.09[1]，相当于增加30%的死亡风险。Choi一项12年的随访51 297例男性临床研究,包括2132例死于心血管疾病的患者和1576例死于冠心病,同样表明痛风患者罹患心血管疾病的危险度增加。与没有痛风史和CHD病史的男性相比，有痛风史的男性的多变量相对危险度为1.28。男性痛风比男性无痛风者有更高的非致死性心肌梗死的风险，多元相对风险1.59[2]。Krishnan将痛风患者与健康人群进行临床对照研究后，认为痛风与急性心肌梗死关系尤为密切[3]。以上研究都表明，痛风患者较易合并冠状动脉粥样硬化、高血压及其他心血管系统疾病。
Hemdndez-Cuevas等[4]发现，痛风患者较容易并发代谢综合征，而通常认为代谢综合征包括腹型肥胖或超重、致动脉粥样硬化的血脂异常(甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平增高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低)、高血压及胰岛素抵抗和(或)葡萄糖耐量异常等，而这些特点都是目前公认的动脉粥样硬化高危因素。痛风与血尿酸浓度升高关系密切。美国学者对3000余例高尿酸血症患者进行的回顾性临床对照研究表明，血尿酸浓度每增加1mg/dL（约60μmol/L）,心血管系统疾病死亡率增加39％[5]。此外, Kawamoto[6]研究证实高尿酸血症患者同健康对照组相比颈动脉内膜厚度有所增厚，提示动脉粥样硬化风险增加，此研究同时证明高尿酸血症可能是冠状多支病变的重要危险因素。

痛风与血清脂质

代谢水平的关系
目前已经明确同动脉粥样硬化有关的血脂异常指标包括血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDI-C)水平下降等。韩国一项流行病学研究发现，高尿酸血症通常合并TG、VLDL-C，、HDL-C等多种脂质水平紊乱[7]。
Cardona等对60余例痛风患者及50余例健康者肾脏尿酸排泄功能及血脂水平进行对照研究还发现，痛风患者apoE等位基因出现频率明显增高，而apoE等位基因表达同血清甘油三酯和中间密度脂蛋白水平增高及尿酸排泄率降低明显相关。综上所述,结合流行病学调查，痛风与血脂水平异常存在着密切而复杂的关系，两者可能同时对动脉粥样硬化的发生、发展起促进作用。
痛风、炎症与
动脉粥样硬化
痛风中心环节是尿酸以尿酸盐结晶的形式沉积于关节及关节外组织，进而引起相应部位的炎症反应。李岩等发现[9],在女性颈总动脉和颈总动脉分叉处，高尿酸血症组斑块发病率高于对照组，并且这种差异有统计学意义。有研究发现[10]，在痛风患者合并存在的动脉粥样硬化斑块中发现了尿酸盐结晶，提示尿酸在动脉粥样硬化形成中有直接的作用。这也直接证明了尿酸盐结晶同动脉粥样硬化关系密切。尿酸盐结晶引起的炎症反应涉及多种细胞、细胞因子及炎性介质的参与。
Leyva等发现, 血清尿酸可以激活白细胞，促进白细胞与内皮细胞的黏附作用，并且和体内一系列炎症因子水平成正相关，这提示血清尿酸可能参与了血管炎症反应，从而促进动脉粥样硬化的形成[11]。
目前认为E-选择素、ICAM一1(细胞间黏附分子)、VCAM-l(血管细胞黏附分子)、促炎蛋白S100A8/A9等小分子物质能介导内皮细胞、白细胞及血小板间相互黏附，引起炎症反应及血栓。促进动脉粥样硬化的发生。TNF-a(干扰素-a)能诱导血管内皮细胞表达黏附分子，并刺激单核-巨噬细胞分泌IL-l和IL-6（白介素l和白介素6）,并能募集白细胞至炎症部位，它在痛风的炎症过程中发挥着重要的作用。
与痛风相关的
其他致动脉粥样硬化
危险因素
目前，许多学者逐渐认识到另外一些可能致动脉粥样硬化的危险因素，其中就包括高半胱氨酸血症、胰岛素抵抗等。Cheng等[12]发现，痛风患者的血清半胱氨酸水平显著高于健康对照组。而目前普遍认为，高半胱氨酸血症在动脉粥样硬化特别是早期动脉粥样硬化和血栓形成的过程中起着重要作用。许多学者认为高同型半胱氨酸血症可作为动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素。一组4000例病人调查显示，高同型半胱氨酸水平>5μmol/L，男性患冠心病危险将增加60%，女性增加80%。一组14～49岁女性大样本研究显示，高同型半胱氨酸水平女性脑卒中危险性比正常同型半胱氨酸水平女性高2～6倍，相当每天吸一包烟的危害。
胰岛索抵抗是2型糖尿病发病的病理基础，研究发现，尿酸水平的升高与胰岛素抵抗存在复杂关系。胰岛素可能通过刺激尿酸盐阴离子交换器(URAT-1)或近端肾小管上皮细胞而引起肾脏对尿酸盐的重吸收增加。这将使尿酸水平进一步升高。从而引起痛风病情变化。美国一项对男性2型糖尿病患者进行的多种危险因子干预实验中,经校正年龄、身体质量指数、家族史等因素后，认为痛风作为预测糖尿病的高危因素[13]。而糖尿病是目前公认致动脉粥样硬化的众多高危因素。
如上所述，由于痛风同脂质水平异常的复杂关系，痛风涉及具有相对特异性的炎症反应。痛风通常伴发的胰岛素抵抗，高半胱氨酸血症等动脉粥样硬化的高危因素。都在一定程度上促进了动脉粥样硬化的发生、发展。
痛风预防及治疗展望
痛风与动脉粥样硬化之间存在着如此密切的关系，在临床工作中应当引起高度重视。对痛风患者的治疗，要注意以下几点：
1.要努力干预传统的动脉粥样硬化的危险因素(如高血压病、血脂异常、血液流变学异常、吸烟、肥胖）。

2.要积极干预与痛风关系密切的另一些危险因素如高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗。
3.痛风所引起的系统性炎症在动脉粥样硬化的发展中发挥着重要作用，在治疗中、应尽快、尽早控制痛风性关节炎急性发作的次数，减轻炎症反应，积极治疗高尿酸血症及因尿酸盐结晶沉积在肾脏、关节、动脉壁及其他各种部位而引起严重的并发症。而这些研究结果，有可能为优化痛风治疗方案提供理论依据，有利于改善痛风患者预后以及为痛风治疗的新药开发提供线索与指南。