南昌大学第二附属医院 程晓曙
电风暴（electrical storm，ES）是指24小时内发生≥3 次明确需要抗心动过速起搏（ATP）或电除颤治疗的室性心动过速／室性纤颤（VT/VF）。交感风暴、室速风暴、ICD 风暴均是其同义语。ES是一种严重的临床综合征，以自发、反复发生的VT/VF及发作性晕厥为特征，可引起短时间内死亡，因此正确识别与处理十分重要，目前治疗手段多样，但药物治疗是基石，且需个体化治疗，不仅要考虑药物的有效性，还应考虑药物的促心律失常风险及长期使用的副作用。
心梗或急性心肌缺血，心力衰竭是ES的高危因素。离子通道病如长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速、不明原因夜间死亡综合征等，以及致心律失常型右室心肌病、肥厚型心肌病、心肌致密化不全等均为ES的常见原因。而电解质紊乱、药物影响、精神刺激、心电图长短周期现象、RonT室早等则为心室电风暴的常见促发因素。大多数ES可以被药物终止和预防，药物是治疗ES的基础。笔者就ES的药物治疗作一简要综述。
一、ES常规药物治疗
（一）β受体阻断剂
电风暴多由于交感神经的紧张性增高，激发室性心律失常，因此β受体阻断剂为ES的基础药物。2006年《ACC/ AHA/ESC室性心律失常的诊疗和心源性猝死预防指南》指出：静脉注射β受体阻滞剂是治疗ES的唯一有效方法[1]。同样，2014年最新的《EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识》中也肯定其显著效果[2]。MADIT-Ⅱ试验发现，高剂量组反复发生VT/VF需要ICD放电次数比未服用β受体阻断剂组明显降低，而只有低剂量组可以显著增加患者生存率[3]。近期，Miwa Y等[4]报道42例ES患者，静脉使用了Ⅲ类AADs胺碘酮和尼非卡兰无效后，静脉给予超短效β1受体阻滞剂兰地洛尔，33例（79％）成功终止ES，但9例无效者均死于心律失常。在口服基础上，静注再给予β受体阻断剂可能进一步抑制ES[5]。以上大量的循证医学证据表明：β受体阻滞剂能有效抑制ES发生。
（二）胺碘酮
胺碘酮已被广泛用于ES治疗。最新研究表明，胺碘酮可阻断2型小电导－Ca2＋－激活K＋通道（SK2通道），其阻断效应依赖胞内Ca2＋浓度并呈剂量依赖性[6]。HF时心室肌细胞SK2通道表达的上调与ES的发生有关，并且选择性SK通道阻断剂蜂毒明肽可以抑制ADP缩短和ES[7]。以上研究表明，胺碘酮抑制ES新的作用机制可能为抑制SK2电流（IKAS）。早期CAMIAT研究发现胺碘酮组心律失常死亡和室颤风险下降48.5％，总死亡率下降21.2％，但后者差别无统计学意义（P ＞0.05）[8]。最近，Yilmaz M等[9]对86例冠心病患者进行1项双盲随机对照试验，结果显示安慰剂组（70％）VF的发生率明显高于胺碘酮组（37％）和利多卡因组（38％），且胺碘酮组VF需要电除颤的患者数明显低于利多卡因组。同β受体阻断剂类似，口服联合静注胺碘酮能更有效地抑制ES[5]。
（三）阿齐利特
阿齐利特是新型Ⅲ类抗心律失常药物（AADs），可以同时阻断Iks和Ikr，延长APD及有效不应期。较大的SHIELD 试验中发现，125 mg阿齐利特可减少55％ES风险，而75 mg 阿齐利特只能降低53％因ICD放电引起的ES。但两组剂量阿齐利特均不能降低首次ES发生时间[10]。值得注意的是，125 mg组出现2例（4％）TdP。这与阿齐利特使平台期Ca2＋内流增加，容易造成钙负荷，诱发EADs有关。
（四）雷诺嗪
雷诺嗪最初被开发作为一种抗心绞痛药物，但近来发现其还有抗心律失常作用。Antzelevich等首次提出雷诺嗪是通过抑制EADs和DAD发挥抗心律失常作用的。最新研究发现，雷诺嗪不仅可以通过抑制活性氧产生、CaMKⅡ激活和INa，L，从而抑制EADs，同时可以减少RyR2单通道的开放概率[11]。Nieminen T等[12]对猪心脏冠状动脉狭窄（左前降支）模型观察发现，雷诺嗪不仅可提高VF阈值，亦可抑制T 波电交替（TWA）并降低其幅度，后者易发生于缺血性心肌病患者，可反映恶性心律失常的易感性。近期，其又在研究TWA与非ST段抬高型ACS患者死亡率及非持续性VF关系时发现：雷诺嗪组心源性猝死及VT≥4次风险明显下降。TWA≥47 μV时，安慰剂组的总体死亡率及心血管死亡风险明显增加，而雷诺嗪组无1例死亡，提示雷诺嗪对TWA有保护作用[13]。Morita N等人离体大鼠心脏H2O2灌流／超速起搏实验也表明，雷诺嗪可成功终止氧化应激介导的多源性VF和超速起搏介导的折返性VF[14]。以上研究表明雷诺嗪可以有效预防和终止VF的发生，尤其对缺血性心肌病引起的VF，是一种很有潜力的AADs，但有待大型临床试验的验证。
（五）研究阶段AADs（CaMKⅡ抑制剂、RyR2的稳定剂）
ES的兔模型和临床特征指出CaMKⅡ是导致ES一个潜在的重要分子[15]。CaMKⅡ使L型Ca2＋通道再开放，Ca2＋内流增加，延长APD，引发EADs，致各种心律失常。药物诱导LQTS兔模型中，CaMKⅡ抑制剂KN93及CaM拮抗剂W7可防止TdP的发生[16-17]。各种心肌肥大／心肌衰竭、缺血性心脏病和遗传性心律失常综合征的动物模型中，CaMKⅡ抑制剂被证明可以抑制或防止室性心律失常的发生。这些数据有力表明，CaMKⅡ抑制剂可能是一种治疗ES很有前途的战略性药物。
RyR2或SR肌钙蛋白基因变异使通道的敏感性和（或） 胞内Ca2＋水平增加，进而降低RyR2开放的阈值，引起舒张期不适当的Ca2＋渗漏，导致DADs和触发活动。RyR2的稳定剂JTV-519可增加RyR2对FKBP12.6的亲和力，减少SR的Ca2＋泄漏，治疗恶性高热的特效药丹曲洛林稳定RYR2的域间交互，减少SR的Ca2＋泄漏[18]。稳定RyR2的这些药物可以预防小鼠CPVT模型中的应激性心律失常[19]和提高HF犬心肌细胞的收缩功能[20]。
（六）联合用药
目前除OPTIC研究外，尚无其他大样本比较联合用药对ES的研究。（1）β受体阻滞剂＋胺碘酮：OPTIC研究发现，胺碘酮＋β受体阻断剂比单独应用β受体阻断剂时减少73％的ICD电击风险[21]。（2）胺碘酮＋美西律：近来，Gao D等[22]报道一项回顾性研究，发现使用胺碘酮无效后加用美西律，VT/VF发生及ICD放电明显减少，而单用美西律只有前3月有效。（3）胺碘酮＋雷诺嗪：12例ICD植入患者，频发难治性VT，Ⅲ类AADs（主要是胺碘酮）无效后加用雷诺嗪，发现11例（92％）VT和ICD放电明显减少[23]。近期报道的1例特发性扩张型心脏病患者，反复发生VT，胺碘酮和比索洛尔的基础上加用雷诺嗪有效预防了ES的再发[24]。
（七）其他（丙泊酚、溴苄胺）
有1例报道称在使用美托洛尔、胺碘酮等传统AADs无效后，给予丙泊酚成功终止了ES，其机制可能与抑制交感神经有关[25]。国外报道1例溴苄胺终止ES，该患者基因检测离子通道、冠脉造影正常，给予胺碘酮、利多卡因、丙泊酚等均无效，推注溴苄胺并静滴，ES很快终止并未再发[26]。
二、离子通道病引发的几种特殊ES的治疗
（ 一） B r u g a d a 综合征（ B r S）和早期复极综合征（ERS）
奎尼丁是目前唯一推荐治疗BrS的药物。静注β受体激动剂异丙肾上腺素可以终止BrS相关的ES，并且可以通过异丙肾上腺素、地诺帕明、西洛他唑预防。对于ERS引起的ES也可以使用异丙肾上腺素和奎尼丁治疗和预防。近期， Sacher F等报道了1例反复VF的ERS患者，经ICD放电、多种药物及导管消融治疗均无效后，使用奎尼丁后J波消失、VF消失[27]。
（二）先天性长QT综合征（LQTS）
β受体阻断剂可以有效减少因LQTS所致TdP和VF的发生。近来，有研究比较了4种β受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔及纳多洛尔）对1530名不同基因型LQTS （LQT1和LQT2型）患者的疗效，LQT1基因型患者4种β- 受体阻滞剂效果类似，但纳多洛尔最能降低LQT2基因型患者心脏事件的发生[28]。提示特定β受体阻滞剂预防首次心血管事件的效果可能会受患者基因型影响。在绝大多数情况下， 钙通道阻断剂维拉帕米也可以阻止TdP的复发。同时应重视药物（如奎尼丁、伊布利特等）所致LQTS危险性、监测和治疗。
（三）儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）
大部分CPVT患者使用β受体阻断剂治疗可以很好的控制。近来，有研究表明氟卡尼可以直接阻滞RyR2通道，从而减少CPVT Ca2＋震荡和DADs[29]。Pott C等报道了1例因RyR2受体突变导致CVPT男性患者，已行ICD植入，给予β 受体阻断剂及钙拮抗剂后仍反复出现多形型VT，加用氟卡尼，随访未出现ICD放电及心动过缓。动物实验也证实氟卡尼能有效抑制CVPT的ES发作[30]。CaMKⅡ抑制剂KN93可以完全终止CPVT[16]，有望成为CPVT的治疗新靶点。
三、展 望
ES的病理生理机制尚不十分清楚，其涉及交感神经兴奋、希氏－浦肯野系统传导异常、β受体的反应性增高等。无论是给予β受体阻滞剂、胺碘酮还是其他常用AADs，其终止ES效果仍差，目前很难发现适用于不同情况AADs的药物，我们期待临床上有更多有效终止ES的药物，为ES患者带来福音。
来源： 《门诊》杂志