质疑：蛇是武汉新型病毒的中间宿主吗？

武汉某医院接诊室门口，候诊的人们排成长队。
撰文 | 商 周 责编 | 李 娟
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日前，武汉新型冠状病毒所导致的疫情加剧，国家卫健委已经将这种新型肺炎纳入乙类传染病并启动了甲类防控。在关心如何防控时，人们还在追问这个病毒的溯源动物，即究竟是什么动物传染给人的？
1月22日，医学病毒学杂志《 Journal of Medical Virology 》在线发表了来自中国北京大学等五个单位的研究人员的题为 “在刺突糖蛋白基因里的重源重组可能加速新发现的冠状病毒从蛇到人的跨种传播（Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human）” 的学术论文。
在线发表文章截图
论文中，作者总结道：“我们用编码子使用偏向的方法对基因序列的分析结果首次显示蛇最有可能是武汉新型冠状病毒的动物宿主 （In summary, results derived from our sequence analysis suggest for the first time that snake is the most likely wildlife animal reservoir for the 2019-nCoV based on their similar codon usage bias. ）”
文章最后一段截图
该论文的发表注定是个吸引眼球的大新闻，因为科学家第一次就此问题给出答案，只是这个答案让人感到非常意外。
大家知道，和其它两个导致病毒性肺炎的冠状病毒（SARS和MERS病毒）一样，武汉新型冠状病毒的原始宿主也是蝙蝠。但这些病毒很可能不是直接从蝙蝠传给人的，而是蝙蝠先把病毒传给一种动物，然后这种动物再把病毒传给人，这个在中间起到关键作用的动物也叫中间宿主。比如，SARS病毒的中间宿主是果子狸，而MERS病毒的中间宿主是骆驼。
大家知道，蝙蝠是哺乳动物，果子狸和骆驼也是哺乳动物，人也同样是哺乳动物。也就是说，SARS和MERS病毒的传递是在哺乳动物之间进行的。但蛇不是哺乳动物，而是爬行类。所以这篇论文提到蛇，的确是一个让人意外的结论。
好比一个人从武汉出发去北京，如果中间必须转一次车，他最合理的选择是在武汉到北京之间的一站，比如郑州。但如果有人建议他到贵阳去转车，就会让人感到意外了。
当然，这并不是说蛇是武汉新型病毒的中间宿主就完全没有可能。根据谁提出观点就必须提供充足证据的原则，我们再来具体看看作者是如何证明他们的观点的。
这项研究做了哪些内容
这篇文章的结果不复杂，分为三个部分。
第一部分是比较武汉新型冠状病毒的基因组序列和其它276个哺乳动物冠状病毒基因序列的关系，目的是看看这个新的病毒和谁的关系最近。结果发现，武汉新型冠状病毒的序列和两种蝙蝠的冠状病毒的序列最为接近。这一结果在意料之中，大家已经知道其原始宿主是蝙蝠。
在文章结果的第二部分，作者利用 Similarity plot 分析的方法对冠状病毒的基因序列进行研究，发现武汉新型病毒有一段基因组发生了同源重组，而同源重组的对象却在目前的基因库里找不到。还有，这段同源重组的区域就在刺突糖蛋白基因内部。因为刺突糖蛋白是识别宿主细胞受体的关键分子，所以作者推测这个未知来源的同源重组可能会对病毒的传播有影响。
接下来是关键的第三部分。在这里作者想调查这个新型病毒的来源，他们采用了同义密码子使用偏向的分析方法。
为了帮助读者更好地理解这一点，我需要在这里介绍一下这个方法的原理。大家知道，我们的基因编码不同的蛋白，从DNA到蛋白中间有一个翻译的过程。三个DNA碱基编码一个氨基酸。碱基有A、T、C、G四种，所以三个碱基在一起有64种不同的组合，而氨基酸的数量只有20种左右。所以，经常是几种不同的三个碱基的组合编码同一个氨基酸，至于使用哪一种组合并不是随机的，而是有一定的偏向，这就是同义密码子使用偏向（synonymous codon usage bias)。而不同的物种，比如人和蛇，他们的同义密码子偏向是不同的。
从理论上来说，病毒为了更好地在宿主细胞里生存，那么它最好和宿主有着同样的同义密码子偏向。所以，对病毒和可能的宿主进行同义密码子偏向分析，可以为寻找病毒可能的宿主提供依据。
作者就是这么做的，他们分析了蝙蝠冠状病毒、武汉新型病毒和菜市场可能见到的一些动物（包括蛇、鸡、穿山甲、蝙蝠、旱濑等）以及人的同义密码子使用偏向。结果发现与蝙蝠冠状病毒和武汉新型病毒在同义密码子使用偏向上最为接近的动物是蛇。于是作者认为蛇最有可能是武汉新型冠状病毒的宿主。
随后，作者还留意了用于此分析的两种蛇的分布情况，发现他们在中国南方（包括湖北）均有分布。
以上就是作者为他们的结论提供的证据。那么，这些证据能支持作者的 “蛇很可能是武汉冠状病毒的宿主” 的观点吗?
分析方法有问题，文章结论不靠谱
当然，我也要为我的观点提供证据，还是来逐条分析。
文章结果的第一和第二部分其实和文章的“蛇很可能是武汉冠状病毒的宿主”观点基本上没有关系，这部分结果也没有什么问题，所以不用讨论。
文章用来支持 “蛇很可能是武汉冠状病毒的宿主” 观点的证据是第三部分的结果。这个结果有很大的问题，甚至可以说不堪一击。
首先在方法上，作者分析各种动物所采用的密码子的数量很不相同，有的动物用了几千万个，而有的动物只用了几万个。这样的分析可能会导致偏差。
就算是密码子数量差异不是问题，这篇文章的结论依然不可能成立。
的确，从理论上来说，病毒为了更好地在宿主细胞里生存，它用和宿主同样的同义密码子使用偏向会好一些。但这对病毒来说并不是必须的，而且这篇论文的结果已经证明了这一点。在文中的第三部分的结果里，作者同样分析了蝙蝠的冠状病毒。 但结果却表明蝙蝠的冠状病毒在同义密码子使用偏向上最相似的居然也是蛇，而不是蝙蝠。
还有，假设作者把SARS和MERS病毒以及他们的中间宿主 （果子狸和骆驼） 也加进来做这个分析，一个可预测的结果是：SARS和MERS病毒在同义密码子使用偏向上最为相似的同样是蛇，而不是果子狸和骆驼。
总之， 这个同义密码子使用偏向分析并不适合用来研究冠状病毒的宿主， 所以作者的结论也就大有问题。
如何确定新型冠状病毒的宿主
上面我提到，这篇论文所提供的证据病不能支持 “武汉新型冠状病毒很可能是从蛇传到人” 的结论。但不是说我就完全排除了蛇是中间宿主的可能性，那么如果有人依然认为蛇就是这个病毒的中间宿主，需要提供什么样的证据呢？
首先，需要证明蛇身上有这种病毒。
其次，需要证明这种病毒能够在蛇体内生长繁殖。
最后，需要证明从蛇身上提出来的病毒有致病性 （比如用猴子做测验） 。
遗憾的是，该文的作者没有去做任何一点，仅凭一些简单的生物信息学分析就得出 “武汉新型冠状病毒很可能是蛇传给人” 的结论。同样遗憾的是，《医学病毒学杂志》居然发表了这样一篇存在漏洞的论文。
的确，在一些急性传染病流行的时候，科学家需要尽快公布自己的研究成果，科学杂志也应该尽快去发表学术论文。但这一切都应该在保存科学严谨的条件下进行，否则带来的将是负面效果。
就拿这篇研究论文来说，它会给公众一个 “蛇很可能就是传染源” 误导，这就会让人们忽略真正的传染源。
最后，也是更重要的，这样的研究会影响公众对科学界的信任。
制版编辑|皮皮鱼
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