裸鼹鼠并不会赢得动物选美比赛。发现他们的德国博物学家Eduard Rüppell认为,他们是某个物种的病态形式,或者是变异形式。裸鼹鼠全身无毛,皮肤都是皱纹,由于和男性某个部位的解剖学形态有相似之处,加拿大儿童保护中心曾经使用裸鼹鼠进行反性侵犯教学。但是,除了作为教学工具之外,裸鼹鼠可能会帮助我们延长寿命,以及获得更健康的生活。
21世纪初,迪斯尼电视剧《麻辣女孩》(Kim Possible)有一只可爱的宠物Rufus,这是裸鼹鼠第一次被引入流行文化。不过,要了解这些动物的真实影响,有必要进一步回溯到更早的时候。1987年,比《麻辣女孩》上映早二十多年,伦敦动物园饲养了第一群裸鼹鼠,聘请了一些科学家来照顾他们,并研究他们的行为。几年后,这些研究人员注意到一些奇怪的事:没有一只裸鼹鼠死亡。跟裸鼹鼠体型差不多的动物最多可以活五六年,但伦敦动物园的裸鼹鼠已经过这个年龄了。
这引起了科学家对裸鼹鼠的兴趣。在研究裸鼹鼠的长寿原因时,研究人员注意到了另一个奇怪的问题:即使在年纪较大的裸鼹鼠上也没有发现肿瘤。癌症和衰老密切相关:随着年龄的增长,细胞发现并修复损伤的能力会减弱,并且这种损伤的累积会导致癌症的发展。
解决这个问题的一种方法是细胞衰老(senescence),即细胞停止所有和生长相关的过程(如DNA复制等)。衰老可以防止受损细胞复制、产生更多有缺陷的细胞;然而,它可能导致与衰老相关的其他问题,例如影响关节的慢性炎症。看来,裸鼹鼠已经进化出一种“衰老”模式来减缓其中的一些问题。
年龄,压力和癌症
去年,由Vera Gorbunova和Yang Zhao领导的研究小组研究了裸鼹鼠的各种类型的衰老。他们关注三种不同类型的衰老:发育衰老,控制哪些细胞保持“活跃”,并在胚胎发育时分裂;癌症基因诱导的衰老,由过度活跃的致癌基因(一种导致肿瘤生长的基因)引起;和压力诱导的衰老,这通常是由外部因素,如辐射引起的。
衰老是一个被广泛研究的领域,特别是在小鼠模型中。两种衰老的标记物,β-半乳糖苷酶(SA-βG,一种似乎只在衰老细胞中起作用的酶)和p21蛋白(已知“开启”衰老的蛋白质),可通过显微镜成像技术,在细胞中轻易检测到。另一方面,DNA的复制可以容易通过对新合成DNA进行染色来测量;而衰老细胞,这种染色的数量较少,因为他们不会产生新的DNA。研究人员还测量了DNA损伤和细胞凋亡的水平(程序性细胞死亡,通常在DNA损伤过多后发生)。过去的研究人员已经在小鼠中进行了这些实验,因此他们有一套很好的方法来解释裸鼹鼠中独特的衰老机制。
研究人员对裸鼹鼠完整胚胎中的SA-βG进行染色,显示出特征性的绿色,表明高水平的酶,这一结果与小鼠胚胎的染色相一致。此外,研究人员通过显微技术观察裸鼹鼠和小鼠中各种胚胎组织的SA-βG和p21染色。由此得出的结论是,随着胚胎的生长,裸鼹鼠确实经历了发育衰老。
然后,该团队研究了致癌基因诱导的衰老。为此,他们使裸鼹鼠和小鼠细胞中一个名为HRasV12的致癌基因产生过度表达。HRasV12基因的活化导致SA-βG酶的增加,以及DNA复制的减少。有趣的是,与小鼠相比,裸鼹鼠的细胞显示出相似水平的SA-βG染色,但其细胞中DNA复制的减少要轻微的多。
这意味着虽然SA-βG酶以相似的水平起作用,但裸鼹鼠细胞不会像小鼠细胞一样抑制DNA复制。研究人员尚不清楚具体的原因,但这一发现为未来的研究提出了一个有趣的问题。无论如何,对SA-βG染色使研究人员得出结论,裸鼹鼠确实经历了致癌基因诱导的衰老。
辐射诱导的衰老
为了分析应激诱导的衰老,研究人员对裸鼹鼠和小鼠细胞进行两种剂量的γ射线辐照:10Gy(Gy为辐射单位)和20Gy。在暴露于γ辐射时,SA-βG染色在所有细胞中升高。在10Gy辐射下,裸鼹鼠的衰老没有太大增加(增加约10%);相比之下,小鼠衰老的细胞增加了25%,超过裸鼹鼠的两倍。在将辐射水平增加至20Gy时,裸鼹鼠的衰老细胞数量有所增加,并且与小鼠细胞的数量相一致。换句话说,裸鼹鼠似乎对低水平的辐射有一些额外的防御,这可能是他们栖息在地下的进化结果,但仍有待证实。
科学家还测量了裸鼹鼠细胞的凋亡水平,即严重DNA损伤后的程序性细胞死亡。随着辐射剂量的增加,小鼠细胞的凋亡水平也呈上升趋势;然而,裸鼹鼠细胞的凋亡水平并没有增加(尽管科学家发现裸鼹鼠和小鼠的DNA损伤量相同)。
这一发现非常矛盾:较高的DNA损伤应该诱导更高水平的细胞凋亡。研究人员推测,这是由于更强的“细胞周期停滞”反应所造成的。基本上,在保持衰老细胞分裂并防止他们通过细胞凋亡被破坏方面,裸鼹鼠优于小鼠。不通过细胞凋亡的方式清除衰老细胞,而是让他们保持功能(但不分裂)在癌症预防中可能很重要,因为细胞分裂是癌症的主要组成部分。
调节衰老
为了揭示裸鼹鼠的衰老机制,研究人员使用RNA seq对其进行分析。这是一种流行的工具,分析样本中所有基因的表达。这种技术可以提供完整的遗传图像,结合对比组,可以显示不同条件如何影响特定基因。利用这一点,科学家可以看到哪些基因,或者是相关的基因组,在诱导衰老的放射辐照后发生了改变。结果显示,裸鼹鼠可以严格控制他们的衰老。
研究人员用相同方法分析了小鼠的RNA seq数据。他们注意到,小鼠基因表达的改变是随机改变,基因受影响似乎没有明显的模式。另一方面,裸鼹鼠基因突在辐照的影响下却不是随机的,而是以特定的模式在遗传途径中发生,这些遗传途径对细胞周期停滞和代谢功能至关重要。基本上,裸鼹鼠在DNA损伤时具有衰老的所有保护作用,但他们极大地减少了负面副作用,并更好地阻止了受损细胞的生长。
这项研究提出了许多有趣和重要的问题。即使损伤程度很高的情况下,为什么裸鼹鼠衰老细胞不会死亡?如何在这些细胞中更有条理地进行基因调控?如果可以开始回答这些问题,裸鼹鼠可以帮助我们在癌症研究中开发预防性的治疗方法。
裸鼹鼠是非常奇怪的动物,我们才刚刚开始意识到它们的生物学是多么不同寻常。裸鼹鼠似乎没有任何疼痛感,因为它们缺少一种将疼痛信号传递到大脑的重要神经递质;通过将新陈代谢转变为依赖于果糖产生的能量(一种可以在没有氧气的情况下完成的过程),而不是葡萄糖(需要氧气来分解),他们可以在没有氧气的情况下存活长达18分钟,而且绝对不会产生任何有害的副作用。分解果糖会导致高浓度的酸在体内积聚,这是裸鼹鼠所能容忍的,而我们人类所无法接受的。裸鼹鼠与我们如此不同,而目前的衰老研究只是一个开始。