吻合口漏可以降低复发？

Anastomotic leak increases distant recurrence and long-term mortality after curative resection for colonic cancer: a nationwide cohort study. IF=8.98，Ann Surg. 2014 May;259(5):930-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182a6f2fc

背景：

几年前听一位专家说自己的个人经验：消化道肿瘤患者根治术后，如果出现吻合口瘘，只要处理及时，能度过吻合口漏所致的死亡，将来远期复发率和生存期都明显优于没有吻合口漏的患者。推测可能吻合口瘘的局部炎症环境不利于残留癌细胞的生存，所以出现吻合口漏未尝不是好事。只是一直没有找到数据支持上述假设，直到发现本次所阅读的文章。该文章主要目的就是观察根治术后吻合口漏对复发率和生存期等的远期指标的效果，吻合口漏是否如专家个人经验所述，能降低复发提高生存期呢？

治疗效果类临床研究，都可以分为近期疗效和远期疗效，例如常见的腹腔镜直肠癌根治术与开腹直肠癌根治术比较，近期疗效明显优势：腹部切口小、术后恢复快、并发症并未明显增加。但是由于不能证实腹腔镜根治术的远期疗效也同样不劣于开腹手术，即远期复发和远期生存效果，所以各种指南关于腹腔镜下直肠癌根治术没有明确推荐，直到2015年发表于新英格兰杂志的color II实验，结果显示非浸润性直肠癌患者腔镜手术 vs 开腹手术，术后3年内的复发率及生存率无明显差异，才为腹腔镜直肠癌根治术正名。

该文的特点是研究一个术后并发症的远期效果，术后并发症近期效果肯定是不好的，但是对生存是否有益，不能定论。这种思维不同于常见的治疗措施的预后效果，如果这样发散思维的话，可以研究一种肿瘤根治术后常见并发症对远期预后的影响，比如术后胰瘘对胰腺癌远期生存的影响。

吻合口是不是漏，没法去干预，所以只能是回顾性队列研究retrospective cohort study，最有肯能的混扎因素：分组不平衡，很有可能发生吻合口漏和不发生漏的患者具有本质上的差异，这些本质差异会同时造成漏和预后的不同，而不是吻合口漏导致的预后差异。需要确保吻合口漏组和对照组基线平衡，可选用倾向评分匹配法。之后选定主要研究终点为复发率、次要研究终点为总生存期，收集相关数据。结果基线特征表、复发率比较表和生存曲线图。

对于直肠癌吻合口漏，已有文献报道可以增加局部复发率和远期死亡率，而对于结肠癌吻合口瘘是否增加局部复发率和远期死亡率，尚未定论。本文主要针对结肠癌术后吻合口漏的oncological outcome/long-term mortanlity。

cohort study文章标准格式

methods：首先交代入组标准和排除标准，流程表显示最终入组成功的例数；入组病例如何分组，明确分组的方法；明确研究终点及其定义；

cohort病例入组

入组标准和排除标准：病例来源于3个丹麦的国家数据库，基本能包含所有丹麦95%的病例数据。1、初次诊断为结肠癌，接受根治性结肠癌切除术，且进行了直接吻合而没有保护性造口；2、术后病理切缘肿瘤距系膜至少2mm，且体内无残留肿瘤组织；3、如果切缘不够2mm，需要病例确认切缘阴性。（因为研究终点需要评估复发率，所以在入组标准中一定排除那些切缘阳性、体内有残留转移灶的患者，没有分开列出入组和排除，而是合并一块儿写出。）

如何分组，队列分组定义，有没有吻合口漏，有吻合口漏为AL组，无吻合口漏为NO AL组。吻合口漏具体如何定义：遵循丹麦国家指南，有吻合口瘘症状、且经过钡餐或CT确认漏口、发生在术后60天以内的。

列出入组和排除流程图，列表显示最终成功入组的病例基线资料

研究终点

主要研究终点：复发率，分为局部复发和远处复发，具体如何诊断复发：以丹麦国家指南中的复发诊断标准为依据，术后120天以后发生的、且经过病理组织学证实。交代同时有局部和远处复发的患者，列入远处复发组。

次要研究终点：远期总生存率，以死亡时间为终点，判断总生存时间，所有生存时间超过术后120天的入组病例，都记录了总生存时间。

结果展示

传统展示方法如下，将复发与否作为一个结局，不考虑复发的时间因素，而死亡率作为结局，有生存时间的因素考量在内，可以绘制生存曲线。

队列研究统计分析主要结果为相对危险度RR，如果RR>1，则提示危险因素。死亡率考虑时间因素，可以绘制生存曲线，long-rank检验是否有差异。

作者没有采用传统方法展示数据结果，而是把局部复发和远处复发的时间属性也考虑在内，将其与死亡率视为一类数据，进行处理。生存率和死亡率这类含有时间属性的临床结局数据，有两种处理方法：COX回归分析和K-M生存曲线。多因素COX回归分析可以不需要基线相同，它会排除其他因素的干扰，得到独立相关因素。

COX回归分析和K-M曲线，COX分析为多因素回归分析，如果P值显著，则提示为独立的相关因素。吻合口漏的患者远处复发和死亡率明显升高。

本文还将自己的数据加入其它人发表的meta分析中，进行了meta分析，列出森林图进行展示。

meta分析显示AL增加了远处复发

到上图为止，基本重点数据展示完毕。本文作者对为什么吻合口瘘患者远处复发率和死亡率较高的原因，提出了假设：吻合口漏的患者，术后辅助化疗时间推迟，术后辅助化疗不能及时跟上，则预后较差。分两步进行论证：首先验证AL与术后辅助化疗相关，影响辅助化疗的时间；不同辅助化疗时间影响远处复发和死亡率。

同样作者再次将术后辅助化疗作为带有时间属性的临床结局事件，视与死亡率同类处理，先进行单因素和多因素COX回归分析，然后k-M曲线。

COX分析影响术后辅助化疗的各种因素，不管是单因素还是多因素，AL都是术后辅助化疗的相关因素，同时可以看到年龄是影响术后辅助化疗的因素，其中K-M曲线还可以统计AL和No AL组的中位化疗时间。

之后，又使用了非二分类变量的线性回归分析方法，以术后化疗时间为因变量，各种参数为自变量，变量系数即为延迟或缩短的化疗天数。发现吻合口漏的患者较非吻合口瘘的患者术后化疗平均延迟16天。同时发现急诊较择期延迟5天，输血较不输血延迟5天。

以术后接受辅助化疗的天数为因变量，进行线性回归分析，发现AL、急诊手术、输血均延迟辅助化疗时间，分别为16、5、5天。

论证辅助化疗时间的早晚，影响远处复发和死亡率。将不同时间化疗分段，比较复发和死亡率。

术后辅助化疗开始时间分段，开始化疗时间越晚，死亡率越高。

总结

本文作者对COX和线性回归分析利用至极致，我们通常只有生存时间这种参数才会想到利用COX回归分析，本文将术后复发、术后辅助化疗等临床结局统统纳入COX回归分析，得出HR，hazard ratio，危险比；同常规队列研究得到的RR，都能说明问题，达到队列研究同样的效果。多因素COX回归分析，不需要特别交代两组基线资料是否等同，只要把可能的相关因素都纳入多因素COX回顾分析，只要p值达到显著，即可认为相关。多元线性回归分析统计延迟化疗时间，也是亮点，我们常规比较AL组和No AL组术后辅助化疗时间，做差值的结果，不能体现真正的延迟天数，而多元线性回归分析是综合考虑了各种因素之后的数据，更接近真实世界。