从血浆疗法到抗体疫苗，战胜新冠，也许不用等太久了！
典病理学家福尔克·亨申曾说过“人类的历史就是疾病的历史”，几乎每一次疾病的流行，都伴随人类文明的发展而来。而疾病的大规模暴发，也对人类文明产生重大而深远的影响。病毒以前所未有的速度“推陈出新”，而人类与它的抗争从未停止过。
疫苗研发
全球前沿机构竞逐
针对此次新冠肺炎疫情，截至2020年2月16日24时，全国累计确诊病例7万余例（其中重症病例1万余例），累计死亡1770例。遗憾的是，目前尚无针对新冠病毒的特异性药物及疫苗。
对此，国内外的专家学者纷纷加入这场没有硝烟的战斗——
国内
中国疾病预防与控制中心，浙江大学开展灭活疫苗研发。
军科院和康希诺开展腺病毒载体疫苗研发。
中科院微生物所和智飞生物开展重组蛋白疫苗研发。
近期，清华大学医学院张林琦教授领导的研究团队，获得了腾讯公益慈善基金会、北京水滴汇聚公益基金会和泰合资本的支持，开展多种疫苗策略的研究。
国外
强生公司宣布启动新冠病毒疫苗的研发。
专注于mRNA疫苗平台的德国生物技术公司CureVac AG宣布注资830万美元，加速开发新冠疫苗。
比尔及梅琳达·盖茨基金会宣布将投入1亿美元，致力于新冠病毒的疫苗研发和疫情控制。
国际组织CEPI（流行病防范创新联盟）近期也宣布利用现有成熟的疫苗生产技术，加强对新型冠状病毒疫苗的研发。
国务院国有资产监督管理委员会副秘书长、新闻发言人赵世堂介绍，目前疫苗研发正在武汉、北京两地紧锣密鼓的推进，灭活疫苗的研发正在进行病毒培养，重组基因工程疫苗研发已完成基因序列的核查。其他相关工作也在抓紧推进中。
面对疫情，为何疫苗的研发如此重要？
先说说什么是疫苗。疫苗是利用病原微生物（如细菌、病毒等）经过减毒、灭活或其他方式制成的生物制剂，接种后能相对安全地激活人体免疫反应，从而预防感染。
接种疫苗后，人体免疫系统会产生相应的物质来抵抗病毒，也就是大家熟悉的抗体。当病毒侵染人体时，预先存在的抗体通过与病毒的特定部位（一般为表面蛋白）结合，形成“抗原—抗体”复合物，即为独特的“钥匙-锁”配对效应，进而完成病毒的清除，实现对疾病的预防。
血浆疗法
是应急措施，存在不确定性
近日，新冠肺炎“血浆疗法”广受社会各界关注。事实上，“血浆疗法”由来已久——我们知道，抗体存在于人体的血浆中，采集康复期患者富含抗体的血液后，经过特殊处理后输注给其他患者，即为“血浆疗法”。
早在100多年前，科学家们就开始利用“血清疗法”（血浆去除纤维蛋白后即为血清），来对抗细菌引起的传染性疾病了。1890年，德国科学家埃米尔·冯·贝林（1854~1917年）和日本科学家北里柴三郎（1853~1931年）共同发表他们的研究成果——将患过白喉的老鼠血清注射给新感染白喉的老鼠，后者奇迹般地痊愈了。上述工作证明了感染过白喉的老鼠体内可以产生某种杀伤白喉杆菌的物质，贝林将这种物质命名为“白喉抗毒素血清”，其有效成分实际是对白喉杆菌具有杀伤作用的抗体。1901年，贝林因“血清疗法”方面的工作，特别是应用于白喉方面，而获得第一届诺贝尔生理学和医学奖。
在1917年的西班牙大流感、1930年代的麻疹病毒以及2014年西非暴发的埃博拉疫情中，“血浆疗法”均曾用于临床。
值得一提的是，根据已发表数据，在2003年的抗击非典疫情中，接受“血浆疗法”的患者均出现体内病毒的减少及症状缓解。
以上先例无疑为“血浆疗法”在应对此次新冠病毒疫情的应用前景上带来希望。
最初的抗白喉血清包装
事实上，在2017年世界卫生组织（WHO）发布的BRN（Blood Regulators Network）指南中说明，在紧急应对严峻疫情时，如特异性药物及疫苗尚未上市，痊愈患者血浆/血清可用作治疗使用。针对此次新冠肺炎疫情，在国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第四版）中，已提出对危重症病人治疗措施可采用恢复期血浆治疗。2月8日，首期3名危重患者在武汉江夏区第一人民医院接受“血浆治疗”，目前连同后续医院治疗的危重症病人超过10名。
无法忽视的是，痊愈患者血浆数量非常有限，且如何获得、保存及运输安全可靠的血浆是“血浆疗法”不可忽视的短板。更为重要的是，血浆成分复杂，目前国际上对于血浆中各类病毒灭活或去除，尚无十分可靠的方法，其副作用也还存在不确定性。严格而言，“血浆疗法”是个应急的治疗措施，在目前没有针对新冠病毒的特异性药物时，是值得研究和评估的临床治疗手段。
单克隆抗体药物
近期更值得期待
时至今日，为了规避“血浆疗法”的不确定性，生物学家通过不断探索，已将“血浆疗法”逐步精确化和可控化——即单克隆抗体药物的研发和应用。在患者痊愈过程中，其体内会产生抗原特异性的B细胞。这些细胞存在于患者血液中，用以产生特异性抗体。科学家们通过筛选，可将此类B细胞捕获。再利用生物学方法，得到抗体的基因序列，通过基因分析和扩增，便可获得有效的人源单克隆抗体序列，用以体外制备和大规模生产。
由于单克隆抗体成分单一、靶向性强，且具有高特异性、毒副作用小的特点，是一种良好的治疗和预防手段。
值得一提的是，单克隆抗体药物在人类应对传染性疾病的历程中已有值得效仿的成功先例。早在1998年，美国FDA批准使用抗体药物Synagis治疗呼吸道合胞体病毒（RSV），主要用于儿童的预防药物。2018年，FDA批准抗体药物Trogarzo治疗艾滋病。2014年，埃博拉疫情时期，两名美国医护工作者在利比里亚工作时被感染。由于埃博拉病毒极为烈性，当其返回美国后，病情进展已相当严重。在命悬一线之际，他们接受了一种未经FDA批准的实验药物ZMapp的治疗，并于数周后被治愈，而ZMapp正是由3种单克隆抗体配伍而成的混合药物。
我们不难发现，针对新冠病毒特异性单克隆抗体的研发及临床使用，将为新冠临床治疗提供新的契机。
药物靶点？
我们把目光对准S蛋白
如前文所述，抗体通过与病毒特定部位结合，形成“钥匙-锁”的独特结构，进而阻断病毒与其天然受体的结合，实现病毒的清除。因此，抗体药物作用的靶点至关重要。
引发此次疫情的新冠病毒属于冠状病毒，冠状病毒可以引起人畜共患的呼吸道和肠道疾病，20世纪30年代从家禽中首次被分离出来。1966年，首个人冠状病毒HCoV-229E被分离出来后，科学家对其进行形态学观察，发现病毒包膜外排列整齐的刺突蛋白像一顶顶皇冠，所以命名为“冠状病毒”。随后陆续共有7种人冠状病毒被分离出来。由于最先被分离出的HCoV-229E和HCoV-OC63的致病性弱，通常只能引起普通的感冒和呼吸道感染，所以对其的探索并没有引起重视。而2003年中国广东SARS疫情和2012年沙特阿拉伯MERS疫情的相继暴发，造成了全球近万人感染，才真正让公众意识到冠状病毒的厉害。
冠状病毒的结构示意图
冠状病毒由四个结构蛋白组成，分别为包膜蛋白（Envelope），膜蛋白（Membrane），核衣壳蛋白（Nucleocapsid）和刺突蛋白（Spike）。其中刺突蛋白（也叫S蛋白）暴露在病毒的最外层，可与人体细胞的受体蛋白结合，介导病毒感染细胞，该功能主要由S蛋白的受体结合域（RBD）完成。科学家发现，SARS-CoV及2019-nCoV的S蛋白与受体细胞的血管紧张素转换酶2蛋白（ACE2）结合。同时，RBD区域也决定了病毒感染的物种特异性，即决定了2019-nCoV可以结合人的ACE2蛋白，也可以结合猪、蝙蝠和果子狸的ACE2。
目前，通过晶体及冷冻电镜技术，科学家已成功解析了SARS-nCoV和MERS-CoV的S蛋白和宿主细胞的受体蛋白的复合物结构，分辨率达到埃米（0.1纳米），这让我们更精确地找到了新冠病毒可能的药物作用的靶点——S蛋白。靶向S蛋白进行抗体药物研发及疫苗设计，是精确地杀伤冠状病毒，针对此次暴发的新冠病毒特异性药物开发的好思路。
通过筛选，我们可以得到针对新冠病毒S蛋白的中和抗体，这些抗体能够与在体内游离的病毒结合，使得病毒无法与受体蛋白ACE2结合，从而阻碍了病毒感染细胞，最终导致病毒的死亡。
冠状病毒S蛋白和受体ACE2结合后感染细胞示意图
万幸的是，新冠病毒与2003年暴发的SARS-CoV以及中东暴发的MERS-CoV具有极其相近的亲缘关系。基于上述二者抗体药物及疫苗的研发经验，可以大大降低针对新冠病毒研发失败的风险，使之有章可循。
近日，香港大学陈志伟教授团队发表了关于SARS-CoV的研究成果，同样对新冠病毒抗体药物及疫苗的研发具有警示作用。文章表明，在SARS死亡病人体内的抗刺突蛋白（S蛋白）中和抗体的滴度显著高于已恢复病人，且前者抗体产生的时间也远远早于后者。在一定意义上，上述结果说明：似乎免疫系统灵敏的病人反而容易成为高危病人，其体内产生的抗S蛋白抗体则是诱发急性肺部损伤的重要因素之一。
疫情控制是当下防疫工作的重中之重，因而对于抗体药物作用的靶点的选择及疫苗设计，我们仍需谨慎对待，也需要更多的时间和研究佐证。
来源：大众健康杂志
文：清华大学医学院 高菲 李扬阳 张林琦
编辑：余运西 永基
审核：陈会扬 曹政 闫龑
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