必然之中寻找新的突破口！一例痊愈新冠肺炎患者带来的思考
痊愈新冠肺炎患者的用药之一：按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，四川首例新型冠状病毒肺炎患者在给予抗病毒、抗感染等对症处理的同时雾化 NAC，在省市专家指导下，经过全体医务人员积极救治，患者检测结果符合国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》解除隔离治疗标准，症状消失，病情痊愈。
预防新冠肺炎的储备药品之一：在抗击新冠肺炎救治前线传来消息，武汉火神山和雷神山医院在正式收治病人前紧急采购了 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）等其他药物用于预防「新冠肺炎」的储备药品。
N-乙酰半胱氨酸的亮相并非偶然
NAC 分子式为 C5 H9N03S，分子量为 163.2，是 L-半胱氨酸的乙酰化合物, 其含有活跃的-SH 基。不可小看这一基团，N-乙酰半胱氨酸在祛痰界纵横几十年，主要得益于-SH 基对二硫键的断键作用。《针对新型冠状病毒感染患者的雾化吸入治疗的建议》提到，N-乙酰半胱氨酸可为新冠肺炎雾化吸入常用药物之一，可降低痰液黏滞性，溶解脓性痰，有效改善纤毛运动，增强纤毛清除功能，增加肺泡表面活性物质，还可影响黏液生成。此外，N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体药物，在外周气道可以发挥清除氧自由基的作用，抑制细菌生物膜形成，破坏已形成生物膜，协同抗生素有效抗菌。确实，随着时间的进展和研究的不断深入，N-乙酰半胱氨酸的多种药理作用被重新认识，其他潜力也不断被发现并应用到临床。
19 世纪 60 年代初，NAC 就作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病[1]。 19 世纪 70 年代末，发现 NAC 具有肝脏细胞的保护作用，用于治疗解热镇痛药-乙酰氨基酚的肝脏毒性损伤[2]。 19 世纪 90 年代中期，发现 NAC 具有抗氧化作用[3]。
深入思考：为何 N-乙酰半胱氨酸可以成为呼吸领域的多面手？
1.1 抗氧化：保护细胞，免受损害
直接抗氧化：体内的-SH 氧化还原是维持细胞的氧化还原稳态，抗过氧化损伤的重要机制。NAC 分子中含有活性-SH，通过巯基与一些氧化剂，如 NO2 和 HOX 相互作用，发挥直接抗氧化作用[4]。
间接抗氧化：NAC 作为合成 GSH 的前体，在维持肺组织中足够量的谷胱甘肽 (GSH) 含量，保护细胞免受细胞毒素损害方面发挥间接抗氧化作用[5]。。NAC 还能通过清除细胞内 ROS 和抑制 MAPKs 的磷酸化而对肺泡 2 型上皮细胞起保护作用[6]；以及通过下调高氧诱导 p38MAPK 活化的抗氧化机制保护肺组织[7]。
2.2 抗炎：炎症风暴中的抗炎勇士
核因子КB（NF-КB）对气道炎症因子基因的转录调控起至关重要的作用。活化的 NF-КB 能与靶基因启动子和增强子中的КB 序列结合，参与众多与免疫和炎症反应有关的基因转录调控。NAC 可在一定程度上降低 IL-8 的表达，从而抑制炎症反应。可以去除活性氧介质，有效的减少活性氧，抑制体内毒素、TNF-α等致细胞核因子 NF-κB 的活性，从而切断 NF-κB 信号的传输途径，最终阻止 IL-8、IL-6 的信息表达，达到抑制疾病多发炎症的目的，保护体内细胞[8-10]。
被病毒感染的单核细胞会快速产生 TNF-α、IL-6、IL-8 等促炎因子及趋化因子，促进宿主的免疫应答，这一过程是机体清除病毒所必需的。但大量的细胞因子和炎症介质的释放所产生的「炎症风暴」会加重病情甚至造成致死性的气道、肺部及肺外脏器的损伤。NF-КB 在许多病毒的转录过程中亦起调节作用，病毒的复制会进一步增加细胞内 TNF-α的产生，后者又促进自由基的产生和激活 NF-КB，由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这一循环，在 GSH 水平或巯基水平很低的细胞中，TNF-α所激活 HIV 的活性是增强的，加入 NAC 可以阻断 NF-КB 的激活，从而阻断这一循环[11,12]。
2.3 免疫调节：免疫稳态的调节者
GSH 紊乱相关的免疫应答损害与血浆和 CD4+T 细胞中的-SH 或 GSH 水平的低下有关。 提高淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成，有助于恢复 CD4+细胞的功能。NAC 能够通过恢复细胞内-SH 水平重建 Th1/Th2 稳态[13]。NAC 可抑制肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和 T 淋巴细胞释放 TGF-β、TNF-α、IL-８等炎症细胞因子，从而阻止中性粒细胞的活化和聚集，保护肺组织，在巨噬细胞和中性粒细胞中，NAC 可以抑制 TL4R 信号通路引起的前炎性因子的释放。此外，对社区获得性肺炎（CAP）患者，NAC 明显升高 CAP 患者外周血淋巴细胞计数、CD3、CD4/T 细胞数、CD4/CD8 比值。同时，NAC 也使得 CAP 患者血 TNF-α水平降低，IL-2 水平升高[14]。
2.4降低气道病原菌致病力：避免呼吸系统疾病雪上加霜
细菌生物被膜形成与许多感染，包括呼吸机相关性肺炎、支气管扩张、支气管炎和上呼吸道感染密切相关。研究发现，NAC 可以抑制多种细菌产生的生物被膜，如革兰阳性球菌中的葡萄球菌、肺炎链球菌，革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌等[18,19]。对于已形成的生物被膜，NAC 同样能破坏穿透并杀灭细菌[20]。
NAC 对肺炎克雷伯杆菌的生长具有强烈的抑制作用，可增加氨苄西林的抗菌活性。NAC 联合哌拉西林或者环丙沙星对一些铜绿假单胞菌产生抑制作用。NAC 抑菌机理可能与竞争性抑制了细菌对半胱氨酸的利用有关。另外，NAC 中的-SH 能与细菌细胞壁上的蛋白相互作用而抑制细菌生长[21]。
同样，对于呼吸道病毒感染，NAC 可通过减低细胞内 H2O2浓度，重建细胞内-SH 水平来恢复细胞内平衡，使呼吸道流感病毒和呼吸道合胞病毒滴度下降，并抑制病毒复制[22]。NAC 对重症流感患者具有明显的治疗效果。研究证实，NAC 对流感病毒 N1 H1 的神经氨酸酶活性具有明显的抑制作用，对流感病毒 N1 H1 的病毒体结构也有明显的破坏作用[23]。
此外，HIV 感染者及严重免疫功能缺陷者短期高剂量使用 NAC，可获得免疫学和病毒学上的治疗效果[24]，其作用机制可能与 NAC 恢复淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成从而恢复 CD4+细胞的功能有关。也有研究显示，对 AIDS 患者神经系统的病变，NAC 可通过恢复细胞内 GSH 的水平，阻断线粒体的分解，达到减缓 AIDS 进展作用[25]。
探索不止，N-乙酰半胱氨酸在新冠肺炎中或可再创突破
近期国内外报道，治疗 SARS 的过程中，NAC 对肺部的健康起到积极的重要作用[26]，能够加快 SARS 影像的吸收[27]。基于新冠病毒和 SARS 的相似性，那么，NAC 是否有可能对新冠病毒的治疗带来积极的作用？不妨先从药理学上看看，NAC 究竟是潜力股亦或只是海市蜃楼？
理论上的支持依据：
1、新冠肺炎患者尸体解剖显示，肺部除了炎症之外，还有大量的高粘性的粘液，这将导致病人的通气不通顺。作为一款经典的祛痰药，NAC 分子中的-SH 基团能直接作用于痰液中糖蛋白多肽链的二硫键（-S-S)，使之断裂，破坏痰液的三维结构，黏痰液化，降低痰液黏稠度，促进痰液排出。紧急时还可以气管内滴入，使痰迅速变稀，便于吸引排痰。同时，NAC 对脱氧核糖核酸也有裂解作用，从而降低痰的黏滞性，使痰易咳出。此外，NAC 可以显著增加黏液纤毛转运，促进痰液清除。
2、通过调节细胞内多种信号通路干扰病毒的增殖。病毒是一种非细胞型微生物，进入细胞后必须利用或「绑架」细胞的原有细胞传导通路的和代谢系统为病毒增殖服务。NAC 可通过调节 NF-КB 细胞通路，抑制细胞的凋亡。在病毒的增值中发挥其应有的作用。
3、通过调节机体的免疫功能而发挥抗病毒作用。病毒感染机体后，会产生异常的免疫应答，产生失控性全身炎症反应，特别是「炎症风暴」导致的机体损伤。NAC 可通过抑制细胞因子和炎症介质从而阻止/或减弱病人体内「炎症风暴」。
4、影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」。S 蛋白是病毒感染细胞的关键蛋白。S 蛋白在宿主细胞内翻译后可裂解为 S1 和 S2 两个亚单位，S1 担负与宿主细胞表面受体结合，S2 介导病毒-细胞融合。裂解后的 S1 和 S2 之间由-S-S 键连接并形成稳定的结构。而 NAC 分子中所含的-SH 可与蛋白中的-S-S 键结合，使蛋白裂解。设想，NAC 是否有可能针对 S 蛋白的裂解，影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」，达到阻止病毒入侵宿主细胞的目的，值得深入探讨。
综上所述，尽管 NAC 是一种「老」药，但它一直是呼吸领域研究的热点。与其它类祛痰药如氨溴索、溴己新相比，虽然在祛痰作用上具有相似性，但是，对于痰液特别黏稠的患者（例如并发感染，外科围手术期/ICU 患者）NAC 可能更具有优势。NAC 除能以裂解痰液、促进纤毛摆动的方式祛痰以外，还具有抗氧化、抗炎、降低气道病原菌致病力及免疫调节作用。相信随着研究的深入，NAC 治疗急、慢性呼吸道疾病，乃至病毒引起的肺部病变的潜能可望不断地被激发，为抗击「新冠肺炎」谱写新篇章。
本文作者：上海交通大学医学院 崔永耀教授 上海交通大学医学院药理学教研室 教授，博士，博士生导师。 先后获得 2014 年度宝钢 「教育奖」 ，2015 年上海医学科技奖「二等奖」，2017 年中华医学奖「二等奖」 。 主要研究方向：哮喘及慢性阻塞性肺病新靶点和新药的转化药理学研究。 作为项目主持人先后主持国家「新药创制」科技重大专项；主持多项国家自然科学基金面上项目及主持上海市级重点项目 。
责编：Kendy
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题图来源：站酷海洛 参考文献： 1.Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N-Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why[J]. Free Radic Res, 2018, 52(7): 751 - 762. 2. Prescott LF. New approaches in managing drug overdosage and poisoning[J]. British Medical Journal, 1983, 287(6387): 274 - 276. 3.Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156(1): 341 - 357. 4. Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N-Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why[J]. Free Radic Res, 2018, 52(7): 751 - 762. 5.Kelly GS. Clinical applications of N-acetylcysteine[J]. Altern Med Rev, 1998, 3(2): 114 - 27. 6. 符跃强, 卢仲毅, 方芳, 等. 氧化应激对肺泡Ⅱ型上皮细胞 MAPKs 的激活及 N-乙酰半胱氨酸的干预作用 [J]. 第三军医大学学报, 2008, 30: 820 - 822. 7. 谭利平, 许峰, 匡凤梧. N-乙酰半胱氨酸对高氧肺损伤保护机制与 p38 丝裂素活化蛋白激酶途径的相关性研究 [J]. 中国危重病急救医学, 2010, 22(8): 469 - 472 8.莫红缨, 钟南山, 郑劲平, 等. 核因子-κB 在气道上皮细胞的激活及 N-乙酰半胱氨酸的影响 [J]. 中国临床药理学与治疗学, 2000: 193 - 196. 9. Oka S, Kamata H,Kamata K，et al. N-Acetylcysteine suppresses TNF-induced NF-κB activation through inhibition of IκB kinases. FEBS Lett，2000,472(2 - 3):196 - 202. 10. Paranjpe A, Cacalano NA, Hume WR, et al. N-Acetyl Cysteine Mediates Protection from 2-Hydroxyethyl Methacrylate Induced Apoptosis via Nuclear Factor Kappa B–Dependent and Independent Pathways: Potential Involvement of JNK. Toxicol Sci,2009,108(2):356 - 366. 11. Geiler J, Michaelis M, Naczk P, et al. N-acetyl-L-cysteine(NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A vurus. Biochem Pharmacol, 2010,79(3):413 - 420. 12.Mata M, Moreillo E, Gimeno C, et al. N-acetyl-L-cysteine(NAC) inhibit mucin synthesis and pro-inflammatory mediators in alveolar type II epithelial cells infected with influenza virus A and B and with respiratory syncytial virus(RSV). Biochem Pharmacol, 2011,82(5):548 - 555. 13. Monick MM, Samavati L, Butler NS, et al. Intracellular thiols contribute to Th2 function via a positive role in IL-4 production[J]. J Immunol, 2003, 171(10): 5107 - 15. 14. 王志勇, 王爱中. N-乙酰半胱氨酸对老年肺炎患者的免疫调节作用 [J]. 内科急危重症杂志, 2013, 19(3): 157 - 159. 15. Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, et al. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(8): 1090 - 5. 16.Riise GC, Larsson S, Larsson P, et al. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy?[J]. Eur Respir J, 1994, 7(1): 94 - 101. 17.Messier EM, Day BJ, Bahmed K, et al. N-acetylcysteine protects murine alveolar type II cells from cigarette smoke injury in a nuclear erythroid 2-related factor-2-independent manner[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2013, 48(5): 559 - 67. 18. 赵铁梅, 刘又宁. N-乙酰半胱氨酸的抗菌活性及对细菌生物被膜的抑制作用 [J]。国际呼吸杂志, 2009, 29(13): 809 - 811. 19. Blasi F, Page C, Rossolini GM, et al. The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections[J]. Respir Med, 2016, 117: 190 - 7. 20.Mansouri MD, Darouiche RO. In vitro antimicrobial activity of N-acetylcysteine against bacteria colonising central venous catheters[J]. Int J Antimicrob Agents, 2007, 29(4): 474 - 6. 21.Parry MF, Neu HC. Effect of N-acetylcysteine on antibiotic activity and bacterial growth in vitro[J]. Journal of Clinical Microbiology, 1977, 5(1): 58 - 61. 22. Manuel M, Esteban M, Concepcion G, et al. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibit mucin synthesis and pro-inflammatory mediators in alveolar type II epithelial cells infected with influenza virus A and B and with respiratory syncytial virus (RSV)[J]. Biochemical Pharmacology, 2011, 82(5): 548 - 555. 23. 林雨馨, 王兆雪，杨喆东等，N-乙酰半胱氨酸对流感病毒 N1 H1 的抑制作用 [J]。中国微生态学杂志， 2014，26(2): 887 - 889. 24. Muller F, Svardal AM Nordoy I et al. Virological and immtmological effect of antioxidant treatment in patients with HIV infection．Eur J Clin Invest, 2000. 30(10):905。 25. Sung JH, Shin SA, Park HK, et a1. Protective effect of glutathionein HIV-l lytic peptide l-induced cell death in human neuronal cells. J Neurovirol, 2001, 7(5):454. 26.Severe Acute Respiratory Sydrome(SARS). By NutritonReview.org - April 26, 2013. 27. 金远林，成仲，严志刚等，乙酰半胱氨酸对 SARS 肺部影像吸收缓慢的治疗作用 [J]。中华实用医学。2005,7（4）：78 - 78.
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N-乙酰半胱氨酸的亮相并非偶然
NAC 分子式为 C5 H9N03S，分子量为 163.2，是 L-半胱氨酸的乙酰化合物, 其含有活跃的-SH 基。不可小看这一基团，N-乙酰半胱氨酸在祛痰界纵横几十年，主要得益于-SH 基对二硫键的断键作用。《针对新型冠状病毒感染患者的雾化吸入治疗的建议》提到，N-乙酰半胱氨酸可为新冠肺炎雾化吸入常用药物之一，可降低痰液黏滞性，溶解脓性痰，有效改善纤毛运动，增强纤毛清除功能，增加肺泡表面活性物质，还可影响黏液生成。此外，N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体药物，在外周气道可以发挥清除氧自由基的作用，抑制细菌生物膜形成，破坏已形成生物膜，协同抗生素有效抗菌。确实，随着时间的进展和研究的不断深入，N-乙酰半胱氨酸的多种药理作用被重新认识，其他潜力也不断被发现并应用到临床。
19 世纪 60 年代初，NAC 就作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病[1]。 19 世纪 70 年代末，发现 NAC 具有肝脏细胞的保护作用，用于治疗解热镇痛药-乙酰氨基酚的肝脏毒性损伤[2]。 19 世纪 90 年代中期，发现 NAC 具有抗氧化作用[3]。
深入思考：为何 N-乙酰半胱氨酸可以成为呼吸领域的多面手？
1.1 抗氧化：保护细胞，免受损害
直接抗氧化：体内的-SH 氧化还原是维持细胞的氧化还原稳态，抗过氧化损伤的重要机制。NAC 分子中含有活性-SH，通过巯基与一些氧化剂，如 NO2 和 HOX 相互作用，发挥直接抗氧化作用[4]。
间接抗氧化：NAC 作为合成 GSH 的前体，在维持肺组织中足够量的谷胱甘肽 (GSH) 含量，保护细胞免受细胞毒素损害方面发挥间接抗氧化作用[5]。。NAC 还能通过清除细胞内 ROS 和抑制 MAPKs 的磷酸化而对肺泡 2 型上皮细胞起保护作用[6]；以及通过下调高氧诱导 p38MAPK 活化的抗氧化机制保护肺组织[7]。
2.2 抗炎：炎症风暴中的抗炎勇士
核因子КB（NF-КB）对气道炎症因子基因的转录调控起至关重要的作用。活化的 NF-КB 能与靶基因启动子和增强子中的КB 序列结合，参与众多与免疫和炎症反应有关的基因转录调控。NAC 可在一定程度上降低 IL-8 的表达，从而抑制炎症反应。可以去除活性氧介质，有效的减少活性氧，抑制体内毒素、TNF-α等致细胞核因子 NF-κB 的活性，从而切断 NF-κB 信号的传输途径，最终阻止 IL-8、IL-6 的信息表达，达到抑制疾病多发炎症的目的，保护体内细胞[8-10]。
被病毒感染的单核细胞会快速产生 TNF-α、IL-6、IL-8 等促炎因子及趋化因子，促进宿主的免疫应答，这一过程是机体清除病毒所必需的。但大量的细胞因子和炎症介质的释放所产生的「炎症风暴」会加重病情甚至造成致死性的气道、肺部及肺外脏器的损伤。NF-КB 在许多病毒的转录过程中亦起调节作用，病毒的复制会进一步增加细胞内 TNF-α的产生，后者又促进自由基的产生和激活 NF-КB，由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这一循环，在 GSH 水平或巯基水平很低的细胞中，TNF-α所激活 HIV 的活性是增强的，加入 NAC 可以阻断 NF-КB 的激活，从而阻断这一循环[11,12]。
2.3 免疫调节：免疫稳态的调节者
GSH 紊乱相关的免疫应答损害与血浆和 CD4+T 细胞中的-SH 或 GSH 水平的低下有关。 提高淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成，有助于恢复 CD4+细胞的功能。NAC 能够通过恢复细胞内-SH 水平重建 Th1/Th2 稳态[13]。NAC 可抑制肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和 T 淋巴细胞释放 TGF-β、TNF-α、IL-８等炎症细胞因子，从而阻止中性粒细胞的活化和聚集，保护肺组织，在巨噬细胞和中性粒细胞中，NAC 可以抑制 TL4R 信号通路引起的前炎性因子的释放。此外，对社区获得性肺炎（CAP）患者，NAC 明显升高 CAP 患者外周血淋巴细胞计数、CD3、CD4/T 细胞数、CD4/CD8 比值。同时，NAC 也使得 CAP 患者血 TNF-α水平降低，IL-2 水平升高[14]。
2.4降低气道病原菌致病力：避免呼吸系统疾病雪上加霜
细菌生物被膜形成与许多感染，包括呼吸机相关性肺炎、支气管扩张、支气管炎和上呼吸道感染密切相关。研究发现，NAC 可以抑制多种细菌产生的生物被膜，如革兰阳性球菌中的葡萄球菌、肺炎链球菌，革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌等[18,19]。对于已形成的生物被膜，NAC 同样能破坏穿透并杀灭细菌[20]。
NAC 对肺炎克雷伯杆菌的生长具有强烈的抑制作用，可增加氨苄西林的抗菌活性。NAC 联合哌拉西林或者环丙沙星对一些铜绿假单胞菌产生抑制作用。NAC 抑菌机理可能与竞争性抑制了细菌对半胱氨酸的利用有关。另外，NAC 中的-SH 能与细菌细胞壁上的蛋白相互作用而抑制细菌生长[21]。
同样，对于呼吸道病毒感染，NAC 可通过减低细胞内 H2O2浓度，重建细胞内-SH 水平来恢复细胞内平衡，使呼吸道流感病毒和呼吸道合胞病毒滴度下降，并抑制病毒复制[22]。NAC 对重症流感患者具有明显的治疗效果。研究证实，NAC 对流感病毒 N1 H1 的神经氨酸酶活性具有明显的抑制作用，对流感病毒 N1 H1 的病毒体结构也有明显的破坏作用[23]。
此外，HIV 感染者及严重免疫功能缺陷者短期高剂量使用 NAC，可获得免疫学和病毒学上的治疗效果[24]，其作用机制可能与 NAC 恢复淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成从而恢复 CD4+细胞的功能有关。也有研究显示，对 AIDS 患者神经系统的病变，NAC 可通过恢复细胞内 GSH 的水平，阻断线粒体的分解，达到减缓 AIDS 进展作用[25]。
探索不止，N-乙酰半胱氨酸在新冠肺炎中或可再创突破
近期国内外报道，治疗 SARS 的过程中，NAC 对肺部的健康起到积极的重要作用[26]，能够加快 SARS 影像的吸收[27]。基于新冠病毒和 SARS 的相似性，那么，NAC 是否有可能对新冠病毒的治疗带来积极的作用？不妨先从药理学上看看，NAC 究竟是潜力股亦或只是海市蜃楼？
理论上的支持依据：
1、新冠肺炎患者尸体解剖显示，肺部除了炎症之外，还有大量的高粘性的粘液，这将导致病人的通气不通顺。作为一款经典的祛痰药，NAC 分子中的-SH 基团能直接作用于痰液中糖蛋白多肽链的二硫键（-S-S)，使之断裂，破坏痰液的三维结构，黏痰液化，降低痰液黏稠度，促进痰液排出。紧急时还可以气管内滴入，使痰迅速变稀，便于吸引排痰。同时，NAC 对脱氧核糖核酸也有裂解作用，从而降低痰的黏滞性，使痰易咳出。此外，NAC 可以显著增加黏液纤毛转运，促进痰液清除。
2、通过调节细胞内多种信号通路干扰病毒的增殖。病毒是一种非细胞型微生物，进入细胞后必须利用或「绑架」细胞的原有细胞传导通路的和代谢系统为病毒增殖服务。NAC 可通过调节 NF-КB 细胞通路，抑制细胞的凋亡。在病毒的增值中发挥其应有的作用。
3、通过调节机体的免疫功能而发挥抗病毒作用。病毒感染机体后，会产生异常的免疫应答，产生失控性全身炎症反应，特别是「炎症风暴」导致的机体损伤。NAC 可通过抑制细胞因子和炎症介质从而阻止/或减弱病人体内「炎症风暴」。
4、影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」。S 蛋白是病毒感染细胞的关键蛋白。S 蛋白在宿主细胞内翻译后可裂解为 S1 和 S2 两个亚单位，S1 担负与宿主细胞表面受体结合，S2 介导病毒-细胞融合。裂解后的 S1 和 S2 之间由-S-S 键连接并形成稳定的结构。而 NAC 分子中所含的-SH 可与蛋白中的-S-S 键结合，使蛋白裂解。设想，NAC 是否有可能针对 S 蛋白的裂解，影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」，达到阻止病毒入侵宿主细胞的目的，值得深入探讨。
综上所述，尽管 NAC 是一种「老」药，但它一直是呼吸领域研究的热点。与其它类祛痰药如氨溴索、溴己新相比，虽然在祛痰作用上具有相似性，但是，对于痰液特别黏稠的患者（例如并发感染，外科围手术期/ICU 患者）NAC 可能更具有优势。NAC 除能以裂解痰液、促进纤毛摆动的方式祛痰以外，还具有抗氧化、抗炎、降低气道病原菌致病力及免疫调节作用。相信随着研究的深入，NAC 治疗急、慢性呼吸道疾病，乃至病毒引起的肺部病变的潜能可望不断地被激发，为抗击「新冠肺炎」谱写新篇章。
本文作者：上海交通大学医学院 崔永耀教授 上海交通大学医学院药理学教研室 教授，博士，博士生导师。 先后获得 2014 年度宝钢 「教育奖」 ，2015 年上海医学科技奖「二等奖」，2017 年中华医学奖「二等奖」 。 主要研究方向：哮喘及慢性阻塞性肺病新靶点和新药的转化药理学研究。 作为项目主持人先后主持国家「新药创制」科技重大专项；主持多项国家自然科学基金面上项目及主持上海市级重点项目 。
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