5.1: Nucleic acids
5.1.1核苷酸的基本结构
5.1.2 purine嘌呤 and pyrimidine嘧啶 nucleotides核苷酸的生成
5.1.3 ribonucleotide reductase核糖核苷酸还原酶的结构和功能。阐述它是如何将核糖核苷酸转换为脱氧核糖核苷酸的。
5.1.4 嘌呤和嘧啶核苷酸的降解。痛风的原因及治疗。
5.2: Carbohydrate metabolism
5.2.1除葡萄糖之外的其他碳水化合物是如何进入糖酵解通路的
5.2.2 pentose phosphate pathway戊醣酸途径
5.2.3 glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) 在 pentose phosphate pathway的缺失所导致的后果
5.3: Fatty acid metabolism
5.3.1 Fatty Acid Synthase (FAS)将acetyl CoA一步步合成为脂肪酸
5.3.2 内质网在脂肪酸合成中的作用。通过影响ACC酶来影响脂肪酸的合成
5.3.3脂肪酸如何进入线粒体以进行下一步的 β-oxidation。
5.3.4 β-oxidation
5.3.5 Metabolic myopathies代谢性肌病
5.4: Cancer and metabolism
5.4.1 Bioenergetics: Rapid ATP synthesis, biomass production
在internal factors 和External factors共同作用下，促使癌症细胞通过Metabolic reprogramming发生了metabolic adaptations。具体表现为Bioenergetics、Increased Biosynthesis和Maintaining redox status。这一小节先讲Bioenergetics。
Warburg Effect
源于1924年Otto Warburg观察到肿瘤细胞吸收葡萄糖，释放乳酸。即使在氧气充足时仍然进行无氧糖酵解。
- 在肿瘤微环境中响应heterogeneous/ hypoxic conditions
- 癌细胞快速摄取葡萄糖和glutamine，导致周围分化的细胞饥饿
- 乳酸分泌导致微环境呈现酸性，从而破坏了免疫细胞反应
- NADPH的产生帮助肿瘤细胞容忍高活性氧的生成
为什么仍然进行无氧糖酵解呢？对比健康细胞和癌细胞发现癌细胞可以在氧气充足的条件下发生Fermentation，仅产生4mol ATP ,而防止了碳原子以二氧化碳的形式释放到空气中，以用于自身的发育
Pyruvate Kinase in Warburg Effect
Pyruvate Kinase本来是在糖酵解通路中将PEP催化成Pyruvate的。如下表所示的四个isoform。但是在癌细胞中，使用的是PKM2.
而PKM2的失活导致PEP消耗减少，从而糖酵解中间产物增多。
癌细胞的分子机制
p53抑制作用变弱，AMPK抑制mTOR作用变弱，导致mTOR增强糖酵解通路。HIF1也增强了糖酵解通路，同时抑制了TCA通路。而PKM2的失活导致PEP消耗减少，从而糖酵解中间产物增多。
从Cancer Metabolites里寻找癌症的Biomarker。比如2-hydroxyglutarate (2HG)
Isocitrate Dehydrogenase在三羧酸循环中将isocitrate转变为α-ketoglutarate。有IDH1-3三种。而在癌症中发现IDH1-2都发生了突变。
Heterozygous：是指野生型和突变型IDH一起表达。Net consumption of NADPH, altered redox balance。最终将α-ketoglutarate转变为2-hydroxyglutarate，这是Biomarker。
5.4.2 Increased Biosynthesis: Carbohydrates碳水化合物，Proteins，Nucleic Acids，Lipids
如图3.1所示，这一节讲述Increased Biosynthesis的机理。
图9显示PI3K、AKT和mTOR对Proteins，Nucleic Acids，Lipids的调控通路
具体的生成通路如下图所示，其中mTOR和PI3K/AKT对这些通路都有调控作用。
mTOR直接影响了translation。表现在它影响了Effects eukaryotic elongation
factor 4E (eIF4E)，从而导致整体translation rate的提升。
protein synthesis
需要
• Amino Acids
• Energy (ATP/GTP)
• Ribosomes
• tRNAs
• Initiation, elongation, termination factor proteins
而前两者都是需要从外界获取的。
图10所示Essential 氨基酸是需要从外界获取的，非必须氨基酸自己体内可以合成。Conditionally essential的意思可以用Glutamine解释：癌细胞可以通过alpha-ketoglutarate合成 glutamine；但是在癌症细胞生长时需要大量的glutamine，所以是conditionally essential amino acid .
lipid/fatty acid synthesis
需要以下几种元素，前四种是需要从外界获取的。
• Acetyl-CoA
• Malonyl-CoA
• Energy (ATP)
• Reducing Agent (NADPH)
• Fatty acid synthase
各种元素的生成方式如下：
Fatty Acid和Nucleotide的合成路径如下所示：
5.4.3 Maintaining redox status：Maintain ratio of oxidized and reduced molecules
如图3.1所示，这一节讲Maintaining redox status。
reactive oxygen species（ROS）活性氧，其对细胞的影响如下图所示。
当活性氧水平较低时，正常细胞促进Cell proliferation和Survival pathways
当ROS水平处于中间时，会增加突变形成癌细胞，使得癌细胞有更快的增长率，对扩散有更少的控制。
癌症细胞中会产出较少ATP，这种情况下，线粒体在ROS下会有更多的过氧化氢流出
ROS会使得nucleoties氧化，尤其是8-oxoguanine。从而导致不准确的DNA修复，从而诱发Mutagenesis。
ROS会抑制Phosphatase，使得Protein Kinase持续激活。
当ROS水平最高时，会导致Oxidative stress，从而导致细胞死亡。这时癌细胞就会利用Antioxidants，降低ROS水平。Antioxidants有NADPH和GSH两种。
Glutathione (GSH)
GSH结构如下。
GSH消耗过氧化氢的机制
GSH的上游如下图所示。Gln的量、Glutamate–cysteine ligase和Glutathione
synthetase的表达都会增加。
NADPH
5.4.4 Cachexia: Energy Imbalance
Increased energy expenditure能量消耗
Decreased energy intake:能量摄取
Inflammation-mediated anorexia厌食症
5.4.5 Positron emission tomography (PET) scan
• Maps the density distribution of every water molecule within the brain
• Can be used to get information about the structure of the brain as well as how the brain functions
• Allows us to look at the working brain as it responds to a task/drug