颞叶癫痫伴随海马硬化的研究进展
原创： 周永吉 朱露佳等 神经科空间 2016-09-14
本文原载于《中华神经科杂志》2016年第3期
颞叶癫痫伴随海马硬化(temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, TLE－HS)是常见并被人们熟悉的癫痫综合征，出现耐药性癫痫的比例很高，其手术治疗的效果也比较好。但是，临床工作中海马硬化被忽视或误诊的情况并不少见，这常常是由于未选择海马相磁共振扫描，或扫描质量未达到要求造成的。另外，人们对海马硬化的认识还存在一些误区，如"海马萎缩就是海马硬化"，或"海马硬化就代表颞叶内侧面癫痫"等。TLE－HS一直是临床研究的热点，我们从以下几方面总结其研究进展。
一、海马硬化的病理学类型
海马硬化典型的病理学改变为海马皮质锥体细胞缺失伴不同程度的胶质细胞增生。1992年，Wyler等采用半定量的方法，据海马CA1～CA4区神经元缺失比例将海马硬化分为4级，Ⅰ级指CA1、CA3和(或)CA4区轻度(<10%)或无神经元缺失，Ⅱ级指CA1、CA3和(或)CA4区10%～50%的神经元缺失，Ⅲ级指CA1、CA3和CA4区 >50%的神经元缺失，Ⅳ级指CA1～CA4区 >50%的神经元缺失，其中以Ⅲ、Ⅳ级最常见，但该分类方法对等级分界阈值的选择较任意，且未考虑到分级与临床表现的联系[1,2]。2013年，国际抗癫痫联盟将海马硬化分为3型：Ⅰ型指神经元缺失和胶质细胞增生以CA1和CA4区为主，CA2、CA3区和齿状回等也不同程度受累，该型约占60%～80%；Ⅱ型病理改变以CA1区为主，Ⅲ型则以CA4区为主，此两型比较少见。Ⅰ型海马硬化患者常常存在5岁前的严重颅脑损伤病史，其癫痫发病年龄更早，手术治疗的效果更好，Ⅱ、Ⅲ型海马硬化患者手术治疗的预后相对比较差[2]。此外还有一种特殊类型仅有海马胶质细胞增生(no－HS)需与该三型鉴别[2]。Blumcke等[1]和Devinsky等[3]也发现部分颞叶癫痫患者的影像学改变非常类似海马硬化，但病理学上并无神经元缺失，仅有胶质细胞增生，这种病理类型的存在提示胶质细胞激活在颞叶癫痫发病中的重要性。有研究应用7.0特斯拉的磁共振进行离体海马高分辨扫描，能够清晰分辨海马各亚区的结构，今后该技术在临床应用或许能够帮助判断病理类型和评估手术疗效[4,5]。研究发现部分TLE－HS患者可同时存在其他病灶，最常见的如海马硬化合并皮质发育不良(focal cortical dysplasias, FCD)等[6]。其中海马硬化伴随颞叶皮质分层障碍或细胞结构组成(第5层外的肥厚神经元)的异常属于FCD Ⅲa型[7]。而海马硬化伴随颞叶或颞叶外其他明显的结构异常如肿瘤、血管畸形、FCDⅡa/Ⅱb、胶质瘢痕等则属于双重病理[7]。关于海马硬化和FCD是否有共同病因并相互影响还是各自独立存在，仍然存在争议。
二、海马硬化的病因学
海马硬化的常见病因包括热性惊厥、癫痫持续状态、外伤、感染等。通常海马硬化的形成多起源于儿童期或青少年期。关于儿童期高热惊厥与海马硬化的关系以往并不明确，众多研究的结果并不一致[8,9,10]。一项多中心、前瞻性的FEBSTAT研究，观察了持续性高热惊厥与海马硬化和颞叶癫痫发病的关系。初步研究结果表明，11%的持续性高热惊厥状态患者72 h内的MRI上显示有海马急性损伤；平均随访1年后发现，这些海马急性损伤的患者中一部分发展成MRI上可见的海马硬化(未经病理学证实)，这些患者是否出现颞叶癫痫还有待长期随访明确[11]。海马硬化还很可能具有家族易患性。TLE－HS患者的一级亲属中双侧海马体积均较正常对照小，且两侧海马体积不对称，但这些人均为健康人，该现象提示海马硬化具有遗传学背景[12]。少数确诊为TLE－HS的患者在20岁后才出现癫痫发作，关于这类患者的病因学研究比较少。在少数情况下，他们的病因与早年发生的脑损伤有关，但其海马硬化是在成人期发生，还是从早年脑损伤后逐渐形成的并不清楚。随着近年来对自身免疫性脑炎的认识和神经元表面抗体的发现，一部分研究者认为成人起病的 TLE－HS可能与自身免疫相关[13,14]，其中自身免疫性边缘叶脑炎被认为是最常见的原因，它可以是副肿瘤相关性或非副肿瘤相关性[15]，常合并有抗Hu、Yo、Ri抗体、抗电压门控钾离子通道复合体抗体、抗谷氨酸脱羧酶65 kD抗体、抗N－甲基－D－天冬氨酸抗体及抗α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异唑丙酸抗体等，研究显示及时有效的免疫治疗可以帮助缓解癫痫发作[16,17]。
三、TLE－HS中癫痫发作的电临床特征
TLE－HS的癫痫发作起源于硬化的海马这种传统观点已经发生改变。Kahane和Bartolomei[18]通过立体定向脑电图的方法，将TLE－HS分为5型：(1)颞叶内侧型：发作起源于海马、海马旁回及杏仁核等颞叶内侧面结构，患者常有典型的上腹部先兆，或恐惧及体验性先兆，伴随口咽自动症，其早期发作期脑电图改变的范围较局限，扩散到颞叶外区域较慢，癫痫发作持续时间较长[18,19]。(2)颞极型：这些患者发作起源于颞极，或同时起源于颞极和海马，发作中意识障碍出现更早，其早期发作期脑电图改变也比较广泛[18,20]。(3)颞叶内侧－外侧型：该型并不少见，患者的意识障碍和自动征迅速出现，发作更频繁，发作持续时间长[18,19]。(4)颞叶外侧型：单纯从颞叶外侧面起源，这种情况比较少见，患者易出现视听觉先兆、早期意识丧失，癫痫发作时间短暂，容易继发大发作等[18]。(5)颞叶癫痫附加症：其致癫痫网络同时包括了颞叶及邻近结构如眶额皮质、岛叶、额叶岛盖部、顶叶岛盖部、颞顶枕交界处，这些患者中味幻觉、旋转性眩晕、竖毛、头眼向致癫痫灶对侧偏斜、同侧的强直发作、对侧肌张力障碍等症状的出现比例较其他类型高，发作后可有运动障碍；并且，发作间期头皮脑电图常出现双侧颞叶和颞叶外的癫痫样放电，发作期出现颞叶外放电[18,21]。颞叶癫痫附加症是颞叶癫痫手术失败的常见原因[22,23]。
大约14%～23%的难治性颞叶癫痫患者存在双侧海马硬化，以往认为这类患者有严重的记忆功能损害，且不适合手术(担心术后效果及记忆功能特别是语言记忆进一步下降)[24,25,26]。然而通过颅内脑电图记录发现其中一部分患者癫痫样放电起源于单侧海马，这些患者手术后癫痫无发作的比例较高(约77%)[26]。同时有研究发现颅内脑电图记录提示为单侧起源的术后效果较双侧起源者好(分别是67%和45%)[27]。颞叶癫痫伴有双侧海马硬化患者经过严格的术前评估后仍有一部分可达到癫痫无发作，虽不能达到无发作，其癫痫发作频率及严重程度、生活质量等均有所改善[24,25,26,27,28]。对于颞叶癫痫伴双侧海马硬化患者需要谨慎对待，除了切除性手术以外，双侧海马电刺激、丘脑前核刺激也许能够减少发作[29,30,31]。
四、TLE－HS的MRI诊断与鉴别诊断
海马硬化的MRI特征为海马体积缩小，T2/FLAIR信号增加和海马内部结构模糊，可伴有同侧的侧脑室颞角扩大、颞叶萎缩等[32,33]。值得注意的是，一部分TLE－HS患者伴随颞极灰白质异常(通常称为颞极模糊)。这部分患者起病年龄更早，癫痫持续时间更长，抽象推理及记忆功能等损伤更大，对侧的肌张力障碍姿势更为常见[34]。但是，对于颞极模糊的原因并未达成一致，也没有病理学证据。Garbelli等[34]认为大多数情况下"颞极模糊"可能由纤维束的退化引起，而非局部皮质发育不良。在TLE－HS患者中，也有部分患者(约14%)存在致癫痫灶或海马硬化对侧的杏仁核增大，该部分患者癫痫发病年龄较不伴杏仁核增大者更早[35]。
然而，关于MRI阴性的内侧颞叶癫痫患者的杏仁核增大常常被忽视[36]。与TLE－HS相比较，单纯杏仁核增大患者，高热惊厥病史较少，平均起病年龄更晚[37]。研究发现杏仁核增大患者的术中脑电记录显示癫痫样放电均起源于海马，该放电在杏仁核切除后仍然存在，而随着海马被切除则随之消失[36]。但也有研究显示，随访半年至1年后，对药物治疗有效患者增大的杏仁核体积明显缩小，但对药物无效者则无明显改变[37]。因此很难说增大的杏仁核是否为"致癫痫灶"，导致杏仁核增大的病因机制目前还不清楚，可能与自身免疫炎症及肿瘤等相关。杏仁核增大是癫痫的"因"还是"果"还需进一步研究。
在MRI上，海马硬化还需与单纯的海马萎缩、海马旋转不良相鉴别。海马旋转不良指单侧的海马旋转不完全，其形态异常，内部结构混乱，但海马体积和信号正常[38]。FEBSTAT研究[9]初步数据显示儿童期出现高热惊厥患者海马旋转不良的发生频率较高，提示海马旋转不良在颞叶癫痫发生中可能起重要作用。也有研究发现健康人、颞叶癫痫患者的无症状亲属也存在海马旋转不良[39,40]。对于单侧孤立的海马旋转不良在颞叶癫痫中的作用仍然是不清楚的。
五、总结和展望
TLE－HS 是常见且复杂的癫痫综合征，为了更好地控制癫痫发作，我们需对其电生理特征、病理类型以及病因学等方面有更深入的理解，从而及时有效地指导临床治疗。但对于该领域的研究，目前仍然有许多问题尚待解决，建议对海马硬化的病因学、除海马外的其他颞叶结构影像学改变的意义、难治性颞叶癫痫的治疗等方面做进一步的研究，从而更好地帮助改善TLE－HS患者的预后。