新发现：你来到世上的第一针疫苗，也许可以帮你抵抗新冠病毒？

本文作者：庄时利和
图源：Our World in Data

开篇这张图，是全球一些国家和地区的新冠肺炎发病率，纵轴是每一百万人中的确诊人数，横轴是时间进度。
目前，欧洲许多国家的发病率非常高，尤其是意大利和西班牙，每一百万人中有超过 1000 名新冠肺炎患者。
虽然中国是最早出现疫情的国家，目前确诊患者数量位列全球第五（截至 4 月 8 日），但是由于人口众多，中国的发病率（红色箭头）并不在前列。如果去除疫情重灾区湖北的话，中国每百万人中只有 11 名患者（蓝色箭头），甚至低于咱们的邻居日本和韩国。
截至 4 月 8 日，中国累计确诊人数为全球第五（丁香园丁香医生疫情地图）
在疫情全球扩散的时候，东亚三国的发病率比欧美一些发达国家低了很多。造成这一现象的原因有很多，也很复杂，包括各国的防控政策、民众意识以及基础医疗条件等。 而根据最近的一些研究表明，其中一个原因，可能与一支疫苗有关。
我们今天要讲的事情，要从一个世纪前开始说起。

胳膊上的疤痕，可能带来新的故事
1921 年的一天，一名男婴出生在巴黎的一家医院。这名男婴非常不幸，他的妈妈在生完他之后不久就因为一种传染病去世了，只能由他的外婆将他抚养大，然而，外婆同样患有这种传染病。
换句话说，这名男婴一出生就暴露在巨大的疾病风险当中。按照以往的情况，他很可能也会被感染，也许会在不久之后夭折。
然而这个男婴之所以被人们记住，是因为在这个时候，他接种了一种全新的疫苗。幸运的是，他在接种疫苗之后没有得病，一直活了下来。那时候他的家人并不知道，他所接种的这种疫苗，将是未来人类接种最多的疫苗之一。
男婴的妈妈和外婆得的是肺结核，这是由结核杆菌引起的疾病，这种细菌在三百万年前就已经出现了。在十九世纪的欧洲，每年每一百人中就有一位会被肺结核夺去生命，这种情况在儿童中尤为严重。英国伦敦的儿童医院曾对一千多名死亡儿童的尸体进行解剖，发现有 45% 的患儿患有肺结核。
这种局面直到结核疫苗的问世，才开始扭转。
发明这种挽救了无数儿童生命的疫苗的人，是法国的科学家 Albert Calmette 和 Camille Guérin，他们都来自微生物界大名鼎鼎的法国巴斯德研究所。1907年，Calmette 和 Guérin从 一头患有结核病的母牛乳汁内分离出了结核杆菌，并将这株细菌放在加了牛胆汁的马铃薯培养基中进行培养。
通过一代一代的培养逐渐降低结核杆菌的毒力，经过 13 年、超过 200 多次的动物试验，他们终于得到了可以安全接种在人身上的结核菌株 。
为了纪念这两位伟大的科学家，人们用他们姓氏的首字母加上这种杆菌（Bacillus）的首字母，组成了疫苗的名字——BCG（Bacillus Calmette-Guérin，卡介苗）。 法国科学家 Albert Calmette，1863～1933（图源：wikipedia）
卡介苗是人类历史上接种最多的疫苗之一，根据 WHO 的建议，在结核病高度流行的地区，新生儿应当尽快接种卡介苗。
在结核病肆虐的年代，许多国家都将卡介苗列入了儿童普遍接种计划当中。不过在不同地区，卡介苗的效果不尽相同，有效率大约在 60～80% 之间，免疫效力大概能持续 10～20 年时间。
在中国的儿童免疫计划当中，有两针是新生儿出生后 24 小时内就需要接种的，一针是乙肝疫苗，另外一针就是卡介苗。现在一些人的上臂上会有一块疤痕，这就是出生时接种卡介苗留下的烙印（并非所有人接种后都会留疤）。
当然，不同国家的接种卡介苗方式略有不同，比如日本用的是九针法，留下的疤痕就是淡淡的九孔。所以坊间戏言，区分中国人和日本人最简单的办法就是看一个地方——上臂三角肌。

不过，卡介苗也是存在一些问题的。传统的疫苗主要有两种形式，一种是减毒活疫苗，另外一种是灭活疫苗，卡介苗属于前者。减毒的意思是这个疫苗的致病力相对于原始病原体已经大幅降低了，但并非完全没有。
这样做的好处是在疫苗注入正常人体内后，可以长时间起作用，一般只需接种一次；但是缺点是，如果新生儿本身存在免疫缺陷，无法产生足够的抗体，那么减毒活疫苗可能会成为一针「毒药」，有致病的风险。
因此，在结核病的低负担国家，比如许多欧美国家，接种卡介苗的受益/风险比就没那么高了，因此在这些地方卡介苗不列入儿童普遍接种的疫苗名录。
顺便提一下，什么叫做结核病的低负担国家？按照 WHO 的标准，每 10 万人中结核病发病人数在 20 人以下的属于低负担国家，以上就是高风险国家。
目前，全球有 30 个结核病高风险国家，占据了每年结核病新发病例的 87%。而 在低风险国家，由于新增结核病例少，尤其是儿童病例，因此这些国家逐渐停止卡介苗的儿童普遍接种计划，改为自愿接种。
而几十年的疫苗接种经验告诉我们，当一种儿童疫苗从国家强制的普遍接种变为自愿接种时，接种率往往就会大幅下降至个位数，甚至更低。中国人和日本人胳膊上因接种留下来的疤痕，在欧美人身上是很少看到的。

新研究：普遍接种卡介苗的国家，新冠病死率更低？
这次新冠疫情全球肆虐，各国科研人员都在争分夺秒地研发新冠疫苗。毕竟初步控制疫情可以靠国家的严格隔离和做好个人的卫生工作，但长远来看，还是需要依靠疫苗。
从原理上说，卡介苗预防的是结核杆菌，而结核杆菌是一种细菌，跟病毒是八竿子打不着的关系。所以一开始，没人会把卡介苗跟新冠病毒联系在一起。然而最近流行病学统计出来的一些数据，让人们不得不着重关注这个发明了一个世纪的老疫苗。
3 月 24 日，纽约的科研人员在预印本论文平台MedRxiv 上发表了一篇论文，在对 178 个国家的新冠肺炎数据进行分析后发现，比较每一百万人中的新冠肺炎确诊数和病死数， 普遍接种卡介苗的低收入国家患者数量较低，中上收入和高收入的国家较高，而一些其中从来没有推广过卡介苗的国家，如美国和一些欧洲国家如意大利、比利时和荷兰等，发病率则要更高一些。 [1] 在没有普遍接种卡介苗的国家中，新冠肺炎死亡率（病死人数/百万人）更高一些 （图源：参考文献 1）

而在病死率方面，差异同样显著。
在 55 个有实行卡介苗普遍接种的中高收入和高收入国家中，每百万人中死于新冠肺炎的人数是 0.78 人。相比之下，同样是中高收入和高收入、但未普遍接种卡介苗的国家，这个数字是 16.39 人。 因此研究人员认为，普遍的卡介苗接种和其他措施，也许可以减缓新冠病毒的传播风险。
我们再结合卡介苗接种地图看看。土黄色是实行普遍接种的国家，紫色是过去有普遍接种、但是现在已经停止的国家，橙色是从未实行普遍接种的国家。 [2]
图源：参考文献 2

根据 WHO 的统计，中日韩三国的卡介苗接种率在 98～99% 左右，而在目前疫情比较严重的美国和西欧国家，有很多都是现在没有普遍接种卡介苗的国家。
这里可以举几个欧洲的例子说明，例如西班牙和葡萄牙，这两个国家是相邻的，葡萄牙从 1965 年到 2017 年一直实行卡介苗普遍接种，而西班牙在 1981 年之后就改为自愿接种。
截至 4 月 5 日，西班牙确诊新冠肺炎 131646 人，死亡 12641 人；葡萄牙累计确诊 11278 人，死亡 295 人。每百万人中，西班牙的确诊人数是葡萄牙的 2.6 倍，死亡人数更是高出了将近 10 倍。几乎全民接种卡介苗的葡萄牙，新冠死亡人数不到邻国的 3%。
数据来源：CDC · WHO · ECDC 截至 4 月 6 日（作者自制图）
还有一个特殊的例子，德国。
二战后，德国被美英法苏四国占领，在 1949 年德国被分为美英法占领的联邦德国（西德）和苏联占领的民主德国（东德）。东德一直实行儿童卡介苗的普遍接种计划，西德则从 1975 年开始改为自愿接种。根据目前的疫情情况，原西德地区的新冠肺炎发病率显著高于原东德地区。 图源：Wikipedia
放眼全球，下图是全球各个国家每百万人中死于新冠肺炎的人数统计，颜色越深，百万人中死于新冠的人数就越多。
图源：Our World in Data
如果我们结合上面那张卡介苗接种地图进行对比，如欧洲的一些邻国：英国和爱尔兰、西班牙和葡萄牙、瑞典和挪威、意大利和东欧邻国……在欧洲，疫情影响最严重的国家与没有普遍接种卡介苗的国家之间似乎有很大的重叠。
看完欧洲，再看南美，厄瓜多尔是南美少数没有实施卡介苗普遍接种的国家。对地理不熟悉的朋友可能不知道，南美洲的地图里，到底哪个国家是厄瓜多尔？
没事，我相信你仅通过看颜色就能把它找出来。
纵观全球几个月以来的抗疫战争，似乎少有某一种药物或者某一种防控措施，能显现出像卡介苗这样大的影响。

可能的解释：增强非特异性免疫
从目前的研究结果来看，接种卡介苗和降低新冠肺炎风险确实存在相关性。
不过，我们需要强调的一点是， 相关性不等同于因果关系 。这就像到了夏天冰淇淋销量增加，另外大家因为天热空调用的多，电力消耗也大，但你不能说是因为冰淇淋卖得好导致居民用电量增加。
不过面对这个研究结果，科研人员还是非常想知道，为什么卡介苗的接种，可能会影响到新冠肺炎的发病率和死亡率？
让我们回到 疫苗本身。 这里需要先简单地说明一下疫苗的原理。 一些老百姓会把疫苗和抗体混为一谈，但其实这是两种不同的东西。
健康人群在感染细菌或病毒之后，体内自然会产生抗体，这些抗体会间接杀死或者抑制病原体。

但问题是，在我们的免疫系统杀死病原体之前，某些病原体可能会先杀死我们。因此，我们需要通过接种疫苗进行免疫，在真正的病原体到来之前做好准备。
疫苗的本质是抗原，但它没有致病能力（或者致病力非常低），接种疫苗可以让人体产生抗体，部分淋巴细胞分化出记忆细胞，等到下次这种病原体来临时，这些记忆细胞就可以更快更多地制造出抗体，迎战相应的病原体。

图源：Biological Science

这种只针对某种病原体的免疫，我们称之为特异性免疫（specific immunity）。
通常来说，疫苗的预防是一对一的关系，比如麻疹疫苗只能预防麻疹，流感疫苗只能预防流感。有些疫苗是联合疫苗，比如五联疫苗，可以同时预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和B型流感嗜血杆菌五种病原体的感染，但预防范围也仅限标注出来的病原体，不会出现原本是针对乙肝病毒的疫苗，还能预防丙肝病毒的情况。
然而最近几年，有科研人员发现，卡介苗这个发明已经一个世纪的老疫苗，除了可以通过特异性免疫对抗固定敌人——抗结核杆菌以外，它 还可能存在增强人体的非特异性免疫（也叫先天性免疫，innate immunity）作用。
先天性免疫是我们与生俱来的护盾，包括我们的皮肤黏膜屏障和固有免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞等）等，它属于来者通杀的免疫机制。
先天免疫通常不像特异性免疫那样存在记忆。然而有科研人员发现，卡介苗能在人体皮肤中存活较长时间，它不仅能触发结核杆菌的特异性记忆 B 细胞和 T 细胞，还能长时间刺激固有免疫细胞。
简单来说，卡介苗可以增强人体对于某些病毒的免疫力。这是理论层面的，但卡介苗的实际效果，还需要更多的证据来证实。

目前已有的一些研究表明，卡介苗接种可以诱导人体产生针对其他病原体的保护，包括呼吸道合胞病毒、黄热病、单纯疱疹病毒和人乳头状瘤病毒等。而在更大的层面上，根据 2016 年在国际杂志 BMJ 上发表的一项研究显示，通过对 34 个出生队列的研究结果发现，卡介苗接种可以降低 5 岁以下儿童 30% 的全因死亡风险。[3]

保持希望，但也要尊重科学
总结一下目前的信息：

• 我们知道卡介苗的普遍接种和新冠肺炎风险降低存在较强的相关性；

• 我们知道卡介苗可以增强人体对一些病毒的抵抗力；

• 我们不知道卡介苗是如何影响新冠病毒的复制和传播。

要解答这些未知问题，必须通过更多的研究。目前，多国已经开展卡介苗对于新冠预防的临床试验了。荷兰两周前在全国 8 家医院招募 1000 名医护人员参加卡介苗接种的临床试验，主要观测医护人员因感染而缺勤的情况是否有变化，随后澳大利亚、英国和德国也开展了类似的临床试验。
这些研究之所以选择医护人员作为受试者，是因为考虑卡介苗相对来说是一种较为成熟的疫苗， 而医护人员又是疫情期间感染率最高的群体（没有之一），因此，研究人员希望通过这种方法优先为 TA 们提供一种可能的保护措施。

新冠疫情期间的卡介苗临床试验 （图源：clinicaltrials.org）
但是， 目前并不建议普通人尝试接种卡介苗来预防新冠病毒感染，因为我们目前无论对于新冠病毒本身、还是卡介苗如何新冠病毒，都存在很多的未知。
首先，卡介苗对最需要它的患者可能未必有效。
在这次疫情中，60 岁以上老年人的病死率远高于年轻人，然而，疫苗对老年人却未必能起到保护作用。这并非疫苗的问题，而是免疫系统的问题。
疫苗的作用是刺激人体免疫系统产生抗体进行防御，而老年人的免疫系统退化了，对疫苗的反应不佳，无法产生足够的抗体。这就像为什么小孩子打乙肝疫苗效果很好，但中老年人常常接种几针才能产生抗体。除了产生抗体的能力以外，老年人的非特异性免疫功能也不如年轻人强大。
其次，接上一个问题，卡介苗理应最有效的应该是儿童和年轻人，那么在普遍接种卡介苗的国家， 这部分人群的病死率理论上应当比没有普遍接种的国家低。然而在这个问题上，目前观测到的数据出现了一些分歧。
如果我们对比中国和西班牙的数据，我们会得到肯定的回答——西班牙 10～19 岁新冠肺炎患者的病死率大约是中国的两倍（0.45% vs 0.20%）；但当我们对比中国和意大利的数据，却发现虽然意大利的新冠患病率高于中国，但是年轻人的病死率却与中国没有明显区别。

韩国、中国和意大利不同年龄段的新冠肺炎病死率（图源：McKinsey）
综上所述，卡介苗对于新冠疫情究竟能起到怎样的作用，目前仍不明确。
我们当然希望卡介苗能够起到一定的作用，毕竟现在离真正的新冠疫苗问世还有很漫长的时间，而这针成本极低的疫苗如果有一定作用的话，对于全世界人民来说都是好事。如果卡介苗真能有效抵抗新冠病毒，那么一些国家可能已经早就实现了「群体免疫」。
但于此同时，我们也必须尊重科学。如同加缪在《鼠疫》一书中写的——「人类能在这场鼠疫和生活的赌博中，赢得的全部东西，就是知识和记忆」。人类几千年与传染病的抗争史告诉我们，只有科学才能战胜疾病。 我们不能仅凭流行病学的初步证据就急于尝试推广卡介苗接种。
不同国家的感染率和病死率为何差异巨大？这针百年疫苗，是否能有效对抗新冠病毒？胳膊上那个小小的疤痕，是否一直在默默地守护我们？我们需要更多的研究才能回答这些问题。
这场战争，远未结束。 （责任编辑：gyouza）

题图来源：图虫创意 参考来源：
1.Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study 2.Zwerling, A., Behr, M. A., Verma, A., Brewer, T. F., Menzies, D., & Pai, M. (2011). The bcg world atlas: a database of global bcg vaccination policies and practices. Plos Medicine, 8(3), e1001012. 3.Higgins JP, Soares-Weiser K, López-López JA, et al. Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review. BMJ. 2016 Oct 13;355:i5170.

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