打破实体瘤“壁垒”！新基因标志物可预测免疫疗效，有望解开肿瘤微环境之谜！

CAR-T细胞疗法作为免疫治疗中最受关注的疗法之一，在血液瘤治疗中已经展现出了强大的治疗效果——即使是传统疗法（包括放化疗等）治疗无效的情况下接受CAR-T细胞治疗，依然有80%～90%的缓解率。被CAR-T细胞疗法治愈的女孩 Emily 已经迎来了自己的12岁生日，并且体内已查不到任何的癌细胞，这距离Emily第一次接受CAR-T细胞治疗已经过去了6年。

CAR-T细胞疗法正在不断地打破血液肿瘤治疗的格局，但是相对于此而言，CAR-T细胞疗法在实体瘤的治疗中却举步维艰。因为相对于血液瘤而言，实体瘤有一个必须攻克的难点：

肿瘤微环境

在实体瘤的周围，肿瘤细胞会打造适合自己生存的微环境，在这里免疫细胞包括T细胞的功能都会受到抑制；不仅如此，实体瘤周围往往还会有其他细胞和细胞外基质（ECM）聚集，形成坚实的“堡垒”，T细胞如果要消灭癌细胞，还必须打破这些物理的细胞阻碍。

而在最新的研究中，研究人员发现：

对于存在C-ECM基因突变的癌症患者，他们的细胞外基质会在癌细胞周围变硬，形成物理的保护壳护住癌细胞，从而使得免疫治疗无法达到预期的效果。

这项最新的研究以“TGF-β-associated extracellular matrix genes link cancer-associated fibroblasts to immune evasion and immunotherapy failure”为题发表在最新一期的《Nature Communications》上。

ECM基因是调节ECM（细胞外基质）的相关基因，而研究人员通过对这一群体的基因进行分析后发现：在癌症患者中，ECM基因有一个特定的子集C-ECM基因会发生突变，并且通过和正常的人类基因组比对发现，这个特定的基因突变只在癌症患者中存在。这一特定基因的突变就正如前面所说，会使癌细胞周围的基质变得更加坚硬，使得我们的T细胞很难进入杀死癌细胞，从而大大降低了免疫治疗的效果。

通过对C-ECM基因失调进行评分和杀伤性T细胞的活性之间的比较分析也可以发现：

C-ECM基因失调评分越高，则杀伤性T细胞的活性就越低，同时C-ECM基因失调也和肿瘤微环境中的转化生长因子（TGF）-β信号传导相关联，而这些因素都使得肿瘤细胞可以更加轻松的逃脱免疫细胞的追杀。

通过数据分析发现：C-ECM基因失调评分越高，则肿瘤的免疫逃逸越强

对于接受免疫疗法抗PD治疗的癌症患者，治疗后癌症进展的人群中，有2/3的患者其C-ECM基因失调评分都是升高的。

对于此次的研究，论文的作者De Carvalho博士也阐述了自己的看法。

 

对于实体肿瘤而言，这确实是一个很大的进步。其重要意义在于2个方面：

01

第一，这一研究可以作为判断抗PD疗法是否会有作用的预测指标。

在此次研究中我们也看到了C-ECM基因的突变和超过2/3对抗PD治疗无效的患者相关，这比之前的预测指标包括PD-L1 表达、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷（TMB）的预测范围都更广一些，当然具体的临床应用是否有效还需要进一步的研究证明，不过此方面的潜力已经显示出来。

02

第二，如果我们可以生产靶向C-ECM基因突变的药物，则有望打破实体瘤治疗的困境。

在信息通路方面，我们的研究正在不断地深入，包括新的免疫检查点，但是如果是细胞间基质的物理阻隔，目前的应对方法还是比较欠缺的。如果可以打破这一束缚，那么CAR-T细胞就可以长驱直入，直捣黄龙，疗效也就自然可以大幅度提升。这样，即使是那些接受过一轮免疫治疗无效的患者，也可以先尝试使用靶向C-ECM基因突变的药物打破障碍后，或许就可以使失效的免疫疗法恢复治疗效果。

当然，对于CAR-T治疗实体瘤而言，另一个无法忽视的难点就是寻找癌细胞和正常细胞之间的区别，也就是寻找特定的靶点。但是，如果我们解决了肿瘤微环境的问题，那么当有效的靶点被开发出来之后，实体瘤，便有望被免疫疗法攻克。

 参考文献：

TGF-β-associated extracellular matrix genes linkcancer-associated fibroblasts to immune evasionand immunotherapy failure