（一）BGB-3111
BGB-3111是一种高选择性的小分子BTK抑制剂，正作为单药或组合疗法开发用于治疗各种淋巴瘤（最常见的血液肿瘤类型）。
1.与全球首个上市的BTK抑制剂ibrutinib相比，BGB-3111有更好的安全性、耐受性、生物利用度，更持久的疾病源抑制能力，百济神州表示BGB-311有望成为best in class的BTK抑制剂。
2.与PD-1和anti-CD20单抗联用取得了较好的临床前研究结果。
3.已启动BGB-3111+CD20单抗的临床研究，计划2016上半年启动BGB-3111联合
4. PD-1单抗BGB-A317的临床研究，2016年启动在全球（包括中国）的注册研究。2016年在中国完成剂量爬坡研究并启动单组给药研究。
（二）全球研发公司与具体情况
第一代BTK靶向 药
依鲁替尼
伊布替尼是全球第一个获批的BTK抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。伊布替尼由强生和Pharmacyclics合作开发，于2013年11月获FDA批准上市，2017年8月伊布替尼获批在中国上市。艾伯维在2015年收购了Pharmacyclics公司，获得了伊布替尼的美国市场商业权利，强生则拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。2016年，伊布替尼在两公司销售收入共30.83亿元，2017上半年为20.36亿美元。
适应症方面，伊布替尼（Ibrutinib）目前经过FDA批准的适应症一共有6个，其中5个是肿瘤适应症，主要为血液肿瘤。伊布替尼目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL），17p缺失慢淋CLL/SLL，套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤及移植性抗宿主病，预计未来在非生发中心型弥漫大B淋巴瘤等适应症上也将得到拓展
据报道，1999年合成了首个BTK抑制剂LFM-A13，但是遗憾的是，随后LFM-A13并未开展临床研究，不过在了解BTK抑制作用的机理下，美国塞莱拉基因公司药物化学教研室学者继续展开研究，最终合成了compound 4，并用两种方法证实了这类药物与BTK结合的不可逆性，ibrutinib就此诞生。依布替尼Ibrutinib已经上市几年，用于治疗CLL，MCL等，效果非常不错。用于套细胞淋巴瘤的时候，客观缓解率达到68%，其中21%完全缓解。2013年，这个数据公布的时候，也引起了轰动，因为在此之前，想达到这种应答率，只能使用大剂量的化疗组合，比如ESHAP方案，MINE方案，R-ICE方案等。但无一例外，这样的高强度化疗副作用非常明显，严重影响患者的生活质量，很多患者根本无法坚持。而Ibrutinib就安全得多，临床试验中只有7%的患者由于副作用而退出试验。
2017年8月24日，全球首个口服BTK抑制剂亿珂（伊布替尼）正式获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤患者。亿珂（伊布替尼）曾四次被FDA授予突破性药物认定，获得国际奖项“盖伦奖”，截止目前全球85个国家获批超过65000名患者受益，未来将开启中国B细胞淋巴瘤治疗的新纪元！
Acalabrutinib
Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，由于对于BTK具有更高的选择性，其在副作用方面优于第一代的BTK抑制剂依鲁替尼
第二代BTK抑制剂已经获批，阿卡拉布替尼为代表药物。除了伊布替尼，目前全球首个第二代BTK抑制剂，阿卡拉布替尼于2017年11月2日获得FDA批准上市，用于治疗治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者。相较于第一代BTK抑制剂，阿卡拉布替尼临床前及临床I期和II期的数据显示其能够选择性地阻断BTK通路而不会破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路。因此避免或减少了与癌症治疗相关的某些不良反应，具有更好的安全性。而临床前试验显示，恒瑞的SHR1459具有和阿卡拉布替尼相当的抑瘤活性；而与伊布替尼相比，SHR1459也具有靶点特异性好，对激酶的选择性强，口服生物利用度高等特点
在研究中，81%的患者完全或部分缓解（40%完全缓解，41%部分缓解）。客观缓解率81%，能达到这样疗效的抗癌药可谓凤毛麟角。要知道，加入临床试验的患者都已经接受过别的治疗，很多已经是对多种标准疗法耐药，甚至有一些人已经骨髓移植失败了。这个药不仅效果好，而且相比化疗来说副作用小很多。
除了Acalabrutinib，还有好几个二代BTK抑制剂在临床试验中，其中包括百济神州的BGB-3111。这个药在中国有多个临床试验正在进行，最近公布的CLL临床试验中也显示了近100%的客观缓解率！
国外目前有14个BTK的抑制剂进入临床阶段，主要用于治疗自身免疫性疾病，例如SLE、SS、RA等；其中开展血液肿瘤适应症的有SNS-062、Tirabrutinib、ARQ-531、GDC-0853
2017Q1-Q3年,全球BTK抑制剂市场规模超32亿美元,同比增长45.37%。2016年,伊布替尼收入28.31亿美元,同比增长110.01%;2017Q1-Q3,伊布替尼收入32.36亿美元,同比增长45.37%。
（三）国内市场竞争情况
从国内的情况来看，恒瑞医药是第六家获批BTK抑制剂临床试验的公司。包括恒瑞在内，国内共有六家公司获得CFDA批准进行BTK抑制剂的临床试验，分别是百济神州、导明医药、赛林泰、艾森生物、人福医药和恒瑞医药。其中，百济神州的BGB-3111已经进展到III期临床试验，是目前国内研发进度最快的BTK抑制剂，近日也有消息报道BGB-3111已申报NDA。恒瑞的SHR1459于2017年8月4日获批，于2017年12月开始进行I期临床试验；SHR1266目前正在进行临床前试验。
1.导明医药 DTRMWXHS-12
浙江导明医药由浙江海正药业出资7340万元在2011年成立，海正药业占股73.4%。目前公司已申报2个研药物申报，一个是JAK2/3抑制剂DTRMHS-07，另一个就是BTK抑制剂DTRMWXHS-12。DTRMWXHS-12在2016年5月19日获批临床，据海正药业披露，该项目临床前研发费用在2000万元人民币左右。截止2017/6/15, DTRMWXHS-12仅有一项针对B-细胞淋巴瘤的I期临床正在进行中
2.人福医药 WXFL10230486
6月14日，人福医药集团宣布公司与控股子公司湖北生物医药产业技术研究院联合申报的BTK抑制剂WXFL10230486胶囊已经获批临床。与百济神州不同的是，人福WXFL10230486胶囊此次主打类风湿性关节炎。据EvaluatePharma 报道，2013 年全球（类）风湿性关节炎市场销售规模为410亿美元，是仅次于肿瘤的第二大市场，预计到2018年全球市场销售规模会达到521亿美元。全球类风湿关节炎市场主要由修美乐、类克、恩利为代表的TNF-α单抗和以托珠单抗为代表的IL单抗占据。小分子口服药物主要以COX-2抑制剂为代表，辉瑞塞来昔布峰值销售额达33亿美元。
公告显示，人福医药WXFL10230486胶囊于2016年3月提交临床注册申请并获得受理，项目累计研发投入约为2200万元人民币
3.恒瑞医药BTK抑制剂SHR1459和SHR1266
公司公告,与美国TGTherapeutics达成协议,将具有自主知识产权的BTK抑制剂SHR1459和SHR1266有偿许可给TG。许可权利包括SHR1459和SHR1266在亚洲以外区域(但包括日本)治疗恶性血液肿瘤的独家开发和销售权利。
4.百济神州
但科学家并没有止步于此，因为第一代药物伊布替尼还有被改进的空间。
最主要的是两点，第一，它在体内浓度有局限，对BTK靶点抑制有时无法不够彻底，癌细胞可能逃脱抑制而耐药。第二，它的特异性还不够强。除了BTK，它还抑制别的一些基因，比如ITK和EGFR，这会带来不必要的副作用，比如皮疹和腹泻。
后面这点尤其关键，因为很多血癌患者年龄比较大，副作用太强的可能被迫停药。比如，参与临床试验的慢淋白血病患者平均年龄超过了70岁，试验中确实有不少患者因为不耐受药物而退出。
开发对靶点抑制更强，同时脱靶效应更小的第二代靶向药物！
Zanubrutinib就是第二代BTK靶向药的典型代表。从设计之初，科学家就希望克服伊布替尼的弱点：在体内浓度更高，能达到伊布替尼的10倍，抑制效果更好，因而杀灭癌细胞能力更强，更重要的是，它选择性更强，脱靶更少，副作用更小。
在临床上，随着依鲁替尼的其广泛使用，其耐药性逐渐显现，另外，还有相当一部分患者对其治疗不明显，提示BTK抑制剂单药作用的局限性，研究发现BTK抑制剂与某些靶向药物或化疗药物的联合治疗可能优于单药的疗效。鉴于此，百济神州还在GB-3111与其他联合用药领域进行了布局，BGB-3111与公司PD-1单抗BGB-A317、以及人源化抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab已分别开展全球联合用药试验。
6月15日，百济神州在第14届国际恶性淋巴瘤会议上公布了BGB-3111的最新I期数据，显示BGB-3111在初治或复发Waldenström巨球蛋白血症患者中具有非常良好的耐受性，43%的患者实现了极好的部分缓解（ very good partial response，VGPR），在12.3个月的中位随访期内，42例可评估疗效患者的总应答率为90%
很幸运最近有类似百济这样的一批新兴中国药企崛起，开始生产能在国际舞台竞争的新药。Zanubrutinib就是一个例子，甚至有机会成为全球同类药物中最好的一个。我个人对Zanubrutinib充满期待，因为它真的有望走向国际。
它在FDA已获得三项孤儿药资格认定，最近刚刚又获得针对华氏巨球蛋白血症的快速通道资格。公司应该明年就会向FDA递交新药上市申请，如果成功，这将是极其罕见的国产原研抗肿瘤药物真正打入国际市场的范例。
最近《我不是药神》热播，引发了大家对新药价格的讨论。我曾经说过，要解决新药的经济毒性，把药价降下来，核心还是要依靠本土企业的崛起，给进口药带来竞争，从而给政府更大的谈判资本。
作为本土自主研发的BTK靶向药物，Zanubrutinib上市后肯定会成为伊布替尼的强大竞争对手。无论最终结果如何，有一点可以肯定，那就是这类药物会以老百姓更能承受的价格出现，惠及广大患者。
（四）治疗对象
疾病流行病学
恶性淋巴瘤（也称淋巴瘤）是我国常见的十大肿瘤之一。根据2018版《中国肿瘤登记年报（2014）》，中国淋巴瘤的发病率为5.94/10万，据此推算中国淋巴瘤新发患者为82132人。淋巴瘤按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中NHL占淋巴瘤的90%。
非霍奇金淋巴瘤又可分为B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国B细胞淋巴瘤占所有NHL的75.6%，占所有淋巴瘤的66.3%（详见下表）。
疾病治疗现状
DLBCL治疗：根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，DLBCL的治疗模式是包括内科治疗和放疗在内的综合治疗。DLBCL的初始治疗可以选择R-CHOP（R-利妥昔，CHOP-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）+局部放疗。
FL治疗：根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，FL一线疗法为利妥昔+化疗（CHOP或CVP，CVP-环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙）；复发或难治性FL可选择的二线解救治疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以及所有DLBCL的二线治疗方案。
MCL治疗：根据套细胞淋巴瘤与治疗中国专家共识（2016年版），MCL早期患者（Ⅰ期-Ⅱ期非肿块型且不伴高危因素）采用免疫化疗+放疗，对于严重患者采用利妥昔（R）+化疗方案进行治疗，对于复发/难治性MCL可采用依鲁替尼、硼替佐米、来那度、西罗莫司单药或联合利妥昔单抗治疗。
CLL/SLL治疗：根据2018年新版中国CLL/SLL指南，一线及复发患者的治疗方案中新药依鲁替尼被广泛应用（详见下表）
毫无疑问，BTK抑制剂绝对是血液癌症领域革命性的突破！
（五）市场情况
BTK抑制剂淋巴瘤市场空间测算
根据淋巴瘤流行病学推算，国内每年新发的B细胞淋巴瘤患者人数为54462人，如按每位患者每年花费5万元计算（进入医保前按每年10万元计算，进入医保谈判后会大幅降价），有60%的患者接受治疗，那BTK抑制剂淋巴瘤适应症的市场空间约为16.3亿元。