《柳叶刀》发布中国团队新冠疫苗临床结果：安全，可快速诱导免疫应答

▎药明康德内容团队编辑

在COVID-19席卷全球的今天，安全有效的新冠病毒疫苗是防护病毒感染，让世界人民回归正常生活的关键之一。根据世界卫生组织的统计，全球有超过120个疫苗开发项目，其中已经有8个项目进入临床试验阶段。今日，著名医学期刊《柳叶刀》上发布了由中国工程院陈薇院士团队和康希诺生物公司联合开发的基于5型腺病毒载体（Ad5）的重组新冠病毒疫苗，在首个人体临床试验中获得的初步结果。试验结果表明，这款名为Ad5-nCoV的新冠病毒疫苗在108名志愿者中能够激发抗体和细胞免疫应答。目前，这一疫苗正在2期临床试验中接受进一步评估。
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试验设计

这款候选疫苗是由无法复制的Ad5载体表达新冠病毒的刺突糖蛋白（S protein）制成。这项试验是在武汉进行的一项单中心、开放标签，非随机、剂量递增试验。参与者为年龄在18-60岁之间，经血清学检测、核酸检测和胸部成像检测确认没有受到新冠病毒感染的志愿者。参与者在上臂通过肌肉注射接受一次疫苗接种。志愿者被分为3组，接受的疫苗剂量分别为5X10¹⁰（低剂量）， 1X10¹¹（中剂量）， 和1.5X10¹¹（高剂量）个病毒颗粒。

志愿者在接受疫苗接种后14天内每天自我汇报出现的不良事件，研究人员会核实这些不良事件。在接受疫苗接种后第7天，志愿者会接受血检，测量疫苗可能产生的潜在毒性。在接受疫苗接种后第14天和第28天，研究人员抽取志愿者的血液样本进行抗体免疫应答和细胞免疫应答评估。

安全性结果

在安全性方面，108名接受疫苗接种的志愿者中，87名（81%）的志愿者在7天内报告出现至少一种不良反应：低剂量组中30人（83%），中剂量组中30人（83%），高剂量组27人（75%）。出现不良反应的人数在不同剂量组之间没有显著区别。
最常见的不良反应为接受疫苗注射部位的疼痛，出现在58名（54%）志愿者中。
最常见的全身性不良反应为发烧（50人[46%]），疲惫（47人[44%]），头痛（42人[39%]），肌肉疼痛（18人[17%]）。
大多数不良反应为轻度和中度不良反应。有9名志愿者（2名[6%]在低剂量组，2名[6%]在中剂量组，5名[14%]在高剂量组）出现超过38.5摄氏度的严重发烧（3级不良反应）。
其中1名高剂量组志愿者报告出现严重发烧并伴随着严重疲惫、呼吸苦难和肌肉疼痛。这些反应在接种疫苗24小时内出现，但是持续时间不超过48小时。
总体来看，研究人员没有发现不同剂量组之间在不良反应发生次数上有显著区别。在接种疫苗28天内，没有严重不良反应报告。

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抗体免疫应答

在接种疫苗14天后，研究人员观察到与刺突蛋白受体结合域（RBD）相结合的抗体水平升高。在接种后28天， 根据ELISA检测，高剂量组的平均抗体滴度为1445.8，中剂量组为806.0，低剂量组为615.8。
与刺突蛋白RBD结合的抗体水平升高至少4倍的志愿者人数分别为35（97%，低剂量组），34（94%，中剂量组），和36（100%，高剂量组）人。
针对新冠病毒的中和抗体水平在接种28天后达到峰值。接种后28天时，高剂量组中和抗体滴度为34.0，显著高于中剂量组（16.2）和低剂量组（14.5）。接种疫苗28天后，中和抗体水平至少提高4倍的参与者人数分别为18名（50%，低剂量组），18名（50%，中剂量组），和27名（75%，高剂量组）。

细胞免疫应答

志愿者的T细胞免疫应答在接种后14天达到峰值。不同剂量组中产生T细胞免疫应答的人数在83-97%之间。高剂量组中产生T细胞免疫应答的人数统计显著高于低剂量组，但是与中剂量组之间的差别不明显。在接种后28天，T细胞免疫应答水平有轻微的下降。

已有5型腺病毒中和抗体对免疫应答的影响

由于Ad5是自然界中存在的一种病毒，很多志愿者体内已经产生对Ad5的中和抗体。研究人员发现，在接种疫苗之前，低、中、高剂量组中分别有20名（56%），19名（53%）和16名（44%）的志愿者体内携带高水平的Ad5中和抗体。在这些志愿者中，疫苗激发的抗体免疫应答和T细胞免疫应答都有所减弱。不过即便如此，在低、中、高剂量组中，这些参与者中产生阳性T细胞应答的比例也达到了75%，95% 和94%。

一些讨论

研究人员表示，试验结果表明这款基于Ad5载体的新冠病毒疫苗表现出良好的耐受性。观察到的不良反应多为暂时的轻、中度不良反应。它的安全性特征与基于同一平台开发的埃博拉病毒疫苗相当（这款疫苗已经在中国获得批准上市）。为了加快对这一候选疫苗的临床评估，研究人员已经启动2期临床试验，选用低剂量和中剂量进行进一步评估。
这一候选疫苗能够迅速激发人体的抗体和细胞免疫应答。不过研究人员指出，目前的研究尚未确立免疫应答水平与防护新冠病毒感染之间的关系，因此无法基于这些数据预测对新冠病毒感染的保护能力。同时，以往研究表明，针对病毒的中和抗体水平的上升是暂时的，本项研究只报告了接种后28天内的数据，研究人员将对这些志愿者进行至少6个月的随访，收集更多数据。
作者同时指出，作为第一项评估Ad5-nCoV候选疫苗的临床试验，这一试验设计评估的主要目标是安全性，而不是疫苗的效果。由于样本数量少，随访时间短，对试验结果的解读有限。但是试验结果表示，这一疫苗值得在2期临床试验中接受进一步评估。研究人员同时将在2期临床试验中纳入年龄在60岁以上的志愿者，在这一新冠病毒感染高危人群中评估候选疫苗的安全性和效果。

参考资料：

[1] Zhu et al, (2020). Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

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