病例分享：西维来司他钠使日本 2 例 COVID-19 重症患者成功脱离呼吸机
中国疾控中心发布的一份基于约 44500 例确诊感染者的报告显示[1]，国内 COVID-19 相关死亡病例中，无非危重症患者。世界卫生组织的报告中指出，COVID-19 重症患者的死亡率超过 50%[2]。急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是 COVID-19 重症患者的主要致死并发症之一[3]。因此，ARDS 的有效防治是 COVID-19 治疗中亟待攻克的一大难题。
近期，日本医务人员分享的「ALI/ARDS 治疗药物西维来司他钠使日本 2 例 COVID-19 重症患者成功脱离呼吸机」的治疗经历[4]，为新冠肺炎重症患者的临床治疗带来更多启示。
西维来司他钠使日本 2 例 COVID-19 重症患者成功脱离呼吸机
治疗经验来自日本神奈川县相模原中央医院，根据国家要求，该医院接收了从钻石公主号邮轮紧急转运来的 COVID-19 患者。由于当时医院医生对疾病尚未完全了解，治疗处于摸索状态，基本以抗病毒鸡尾酒疗法为基础（神经氨酸酶抑制抗流感药、HIV 蛋白酶抑制药、丙型肝炎治疗药物 RNA 聚合酶抑制药）。同时，考虑到病情进展成 ARDS 的可能性，在确诊为肺炎时，除类固醇外，使用西维来司他钠治疗 14 天。
病例 1
87 岁 男性 肝硬化患者，因食管胃底静脉曲张破裂引起的消化道出血，2 月 6 日下午入院，经紧急内窥镜进行止血操作后，入住外科病房。
2 月 16 日出现低热，17 日转为中热 38.6℃，进行 2019 新型冠状病毒（SARS-COV-2）RT-PCR 核酸检测，结果呈阳性。当天进行胸部影像学 (X 线及 CT) 检查结果显示 (图 1-A、B)，双肺野存在误吸所致浸润影，CT 示左肺上叶胸膜下轻度间质性改变，怀疑为病毒性肺炎，并给予滴注培拉米韦治疗。此后 3 天完全退热。
该患者于 19 日开始出现氧饱和度（SpO2) 下降，20 日发生急剧缺氧，进行机械通气治疗。医生考虑患者病情有可能进展为急性肺损伤 (ALI) 或 ARDS，开始滴注西维来司他钠、甲泼尼龙琥珀酸钠。此后患者呼吸机吸入氧浓度（FiO2）维持在 45%，无恶化倾向。
由于患者最初食管胃底静脉曲张破裂，考虑是否插入经鼻胃管，未给予抗病毒药物。但 2 月 26 日患者的 X 线胸片 (图 1-C) 显示肺间质阴影有所增加，于是插入经鼻胃管，开始给予抗 HIV 药、丙型肝炎治疗药物 (利巴韦林)。此后，患者呼吸状态、X 线胸片 (图 1-D) 均有所改善，脱离呼吸机。
图 1. 病例 1 X 线胸片和疾病发展时间线
病例 2
71 岁 男性 因胃癌早期手术入院，2 月 12 日接受手术，术后与病例 1 患者同病房。该患者 PCR 检查为阳性，无呼吸系统相关症状。2 月 21 日出现发热，退热同时，谵妄、视物障碍症状显著。2 月 25 日患者出现SpO 2 下降，胸部影像学结果显示 (图 2-A、B) 左肺野有大面积间质影。患者呼吸状态急剧恶化，进行胸部 X 线检查 (图 2-C)。29 日给予机械通气治疗。自 PCR 确认阳性后，连续 5 天使用奥司他韦和培拉米韦，同时联合使用抗 HIV 药物，以及丙型肝炎治疗药利巴韦林治疗。与病例 1 相同，医生考虑到 ARDS 发展的可能性，在患者发热时同时给予西维来司他钠、甲泼尼龙琥珀酸钠治疗。本病例呼吸状态迅速改善 (图 2-D)， 4 天内成功脱离呼吸机。
图 2. 病例 2 X 线胸片和疾病发展时间线
从上述病例可见，2 例 COVID-19 重症患者均有迅速进展为 ARDS 的风险。当前对于 ARDS 的治疗，以原发病及呼吸支持治疗为主。值得注意的是，上述病例中，临床医生在常规治疗基础上，给予 ALI/ARDS 的有效治疗药物西维来司他钠，并取得了良好的效果[4]。
西维来司他钠治疗 ALI/ARDS 机制
◆ALI 为 ARDS 的早期阶段，NE 则为 ALI 炎症级联反应的终效应因子
ARDS 是一种常见的呼吸危重症，1994 年北美呼吸病-欧洲危重病学会专家联席评审会议 (AECC) 制定的 ALI/ARDS 诊断标准中，认为 ALI 和 ARDS 为同一疾病过程的两个阶段，ALI 代表早期阶段，而 ARDS 代表后期病情较严重的阶段，55% 的 ALI 在 3 天内会进展成为 ARDS[5]。2012 年柏林标准进一步将 ARDS 定义为临床发病或呼吸系统症状新发或加重后 1 周内出现双肺致密影，无法用胸腔积液、肺叶/肺不张或结节解释，也无法用心力衰竭或体液过负荷 (需要客观评估来除外静水压升高引起的肺水肿) 来完全解释的呼吸衰竭，其氧合指数（PaO2/FiO2）不超过 300 mmHg( 1 mmHg = 0.133kPa) ，且呼气末正压或持续气道正压 ≥ 5 cmH2O(1 cmH2O= 0.098kPa)，并基于氧合指数对 ARDS 的严重程度进行了轻、中、重度分级[6]。ARDS 病情的严重程度与病死率直接相关[6]，住院患者死亡率达 34.9-46.1%[7]。就病原学而言，细胞因子 (CKs) 和炎症介质为主要诱发因素之一。这些 CKs 和炎症介质主要有白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、IL-12 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[8]。细胞因子风暴是机体对于病毒、细菌等外界刺激所产生的一种过度免疫[9]，是引起 ARDS 和多器官衰竭的重要原因[10]。已发现过度炎症反应与细胞因子风暴参与了新冠肺炎 ARDS 的发生[3]。同时临床检测结果表明，新冠肺炎患者中 IL-1、IL-8、TNF-α、IFN-γ 等促炎性细胞因子显著升高，具有细胞因子风暴的特征[3,11]。
正常人白细胞总数为（4.010.0）×109/L，中性粒细胞占 46%～63%[12]，中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 在机体各种炎症反应的病理过程中起重要作用。NE 可促进炎性细胞因子的产生，是引起 ALI 炎症级联反应的终效应因子[13]，主要通过损伤毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞、消化和降解细胞外基质以及上皮连接结构，参与和启动 ALI 的发生。NE 在 ALI/ARDS 的发病过程中具有重要作用这一观念，已获得多种研究结果支持[14]：①ALI/ARDS 患者及动物模型的血清及支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中 NE 含量及活性增加；②在体内、外应用 NE 可产生典型的 ALI 症状；③预先用 NE 抑制剂处理可降低 ALI/ARDS 动物模型复制的成功率；④应用 NE 抑制剂可减轻 ALI/ARDS 患者及实验动物的症状。
◆ 西维来司他钠选择性抑制 NE，可有效治疗 ALI/ARDS
西维来司他钠是 NE 的选择性抑制剂，可明显抑制 NE 的活性 (拮抗性抑制作用)[15]。相比于在活性氧作用下极易失去作用的弹性蛋白酶抑制因子 α1 抗胰蛋白酶，西维来司他钠的弹性蛋白酶抑制作用更为稳定，不受活性氧的影响（体外）。从而可以持续抑制 NE 对于细胞外基质和上皮连接结构的降解，降低肺组织损伤；同时有效抑制肺上皮细胞、内皮细胞产生炎性细胞因子，进而减少细胞因子刺激中性粒细胞释放 NE(图 3)，打破肺内损伤机制的「恶性循环」[15-17]。
图 3. 西维来司他钠治疗 ARDS 的作用机制
西维来司他钠在日本上市前临床试验[15]充分确认了其有效性，在纳入 234 例患者的双盲对照试验中，观察到对全身性炎症反应综合征 (SIRS) 的肺损伤有效，整体改善程度在「中等程度改善」以上的为 70.5%。上市后临床试验[15,18]，更进一步证实其疗效：与对照组相比，显著改善伴有 SIRS 的 ALI 患者非机械通气时间 (VFD，12.1±1.0 vs 15.7±0.5)、28 天生存率 (77% vs 88.6%) 及 180 天生存率 (56.3% vs 71.8%)，差异均有统计学意义 (图 4)。在我国开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验[15]同样取得了良好的效果，用药结束时，试验组患者肺损伤改善有效率为 64.66%，显著高于对照组的 47.75%，差异有统计学意义 (P = 0.010)。
图 4. 西维来司他钠治疗伴有 SIRS 的 ALI 患者的非机械通气时间及 180 天生存率
西维来司他钠已进入 COVID-19 治疗药物临床试验
正是由于西维来司他钠治疗 ARDS 的潜力，2020 年 3 月 11 日，注射用西维来司他钠通过应急审评通道，正式获得药物注册批件 (批件号：2020S00126)。而从递交申请到正式获得批准，审批时间由原来的至少 18 个月压缩到 27 天，被业界称为「神速的 27 天」。治疗伴有全身性炎症反应综合征 (SIRS) 的急性肺损伤 (ALI) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 为其获批的适应症。同时也与瑞德西韦、法匹拉韦等成为国内目前仅批准的 5 个开展新冠病毒肺炎疫情相关疾病临床试验药物之一。事实上，这并非是西维来司他钠的第一次高光时刻，2003 年 SARS 疫情期间，西维来司他钠就曾获得原国家食品药品监督局（CFDA）批准，成为国家启动快速审批通道后首个进入临床试验的 SARS 治疗药物。
西维来司他钠应用于 2 例日本 COVID-19 重症患者，助其成功脱离呼吸机的案例，加之其对参与 ARDS 发病的中性粒细胞弹性蛋白酶的特异性抑制作用，正如日本医生所说，西维来司他钠有望参与 COVID-19 的后续治疗。目前我国已紧急批准西维来司他钠进入 COVID-19 临床试验，希望是一次有益的探索。
参考文献
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图片来源：站酷海洛plus
编辑：杨兹、来昀韵