1+1>2，CK2抑制剂联合CTLA-4药物，4种肿瘤60%全消退！

现在PD-1药物火爆得一塌糊涂，几乎成为了免疫疗法的代名词，但实际上，第一个获批的免疫疗法并开创免疫治疗时代的药物是——CTLA-4药物。

2011年，CTLA-4药物Yervoy被FDA获批上市，这才是新一代免疫治疗药物兴起的标志。

CTLA-4药物是通过阻断CTLA-4与其配体B7分子结合，促进T细胞激活去追杀癌细胞，增强抗肿瘤效应。目前，CTLA-4药物已获批了7个适应症，其中3个是单独使用，4个是组合疗法。但可从单药CTLA-4抑制剂中获益的只有黑色素瘤患者，其他癌症患者就只能从联合疗法中获益了。

CTLA-4药物Yervoy获批适应症

而联合PD-1和CTLA-4药物治疗虽然能够大大增强抗肿瘤效应，但是它的副作用也比单药使用来得大。

而这也让众多研究CTLA-4药物的科学家们伤透了脑筋，他们苦思冥想：是否存在一种药物能增强CTLA-4药物的疗效，让它在更多的癌种中发挥作用但又不增加副作用呢？

近日，来自美国费城威斯达研究所的团队就为我们找到了这个药物——酪蛋白激酶2（CK2）抑制剂。研究发现，它与CTLA-4药物联合使用在4种不同的患癌小鼠中都具有很好的治疗效果；超过60%的患癌小鼠经过联合治疗后肿瘤完全消除。

CK2联合CTLA-4药物，

60%肿瘤全消退！

CK2抑制剂不仅有显著的促进癌细胞凋亡的作用，而且它还引导巨噬细胞一心抗癌，防止其“黑化”。但是，单单CK2抑制剂的力量十分有限，不足以消灭强大的肿瘤细胞。

科学家们于是想到将CK2抑制剂与CTLA-4药物联合起来以对抗肿瘤。不得不说，这是十分绝妙的点子，因为它的抗肿瘤效应是“1+1>2”的。

研究人员构建了肺癌（LLC）、结肠癌（CT26）、淋巴癌和乳腺癌（4T1）四种患癌小鼠模型，并对四种患癌小鼠分别进行CK2抑制剂、CTLA-4药物及联合治疗。

结果表明：经联合治疗后，四种肿瘤的生长都显著被抑制，且60%-90%的患癌小鼠体内的肿瘤最终能够完全消除。而单用CK2抑制剂和CTLA-4药物对肿瘤的生长影响较小，完全不能达到最终消灭肿瘤的效果。

不仅如此，在90天后，研究人员将相同的肿瘤植入那些癌症康复的小鼠体内，却发现这些肿瘤细胞根本无法生长，甚至再次被消除了。这表明了经联合治疗的小鼠已牢记肿瘤的模样，所以一旦相同的肿瘤细胞进入小鼠体内，杀手T细胞就会及时消灭肿瘤防止癌症复发。

 这些结果对于癌症患者来说，简直就是梦寐以求的存在：既能完全消灭肿瘤，又能在患者体内产生监视的免疫细胞以预防癌症的复发。

CK2影响的免疫细胞

那到底是什么引起如此强劲的抗肿瘤效应呢？

他们在肺癌小鼠模型中注射了一种能够耗尽小鼠体内杀手T细胞的试剂，果不其然的发现小鼠体内肺癌生长完全不受影响。也就是说，CK2抑制剂毫无用武之地了。看来呀，杀手T细胞才是对抗肿瘤的“主力军”，而CK2抑制剂诱导的主要效应细胞就是杀手T细胞。

这一结论在大多癌症免疫治疗相关研究中都能体现。因此，增强体内杀手T细胞的杀伤力和浸润性始终是免疫治疗的重中之重。

除此之外，研究人员分析了CK2抑制剂的效应机理，发现CK2主要影响了肿瘤微环境中的髓样抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。MDSC不仅是免疫应答中的负调节因子，它在肿瘤血管生成和肿瘤细胞侵袭上也有着举足轻重的作用。而TAM可是老生常谈了，它是为肿瘤生长保驾护航的得力干将。

结果表明：经CK2抑制剂治疗的小鼠，脾脏中的MDSC减少，肿瘤中的TAM明显减少。这意味着CK2抑制剂可以阻止这些细胞的前体细胞分化，导致了MDSC和TAM减少，从而增强了CTLA-4药物的疗效。

无论从哪个角度看，CK2抑制剂都是能够增强CTLA-4药物疗效的“大功臣”。当然，我们也期待着CK2抑制剂与更多的癌症免疫疗法联合，为患者带来佳音。

参考文献：

Inhibition of casein kinase 2 disrupts differentiation of myeloid cells in cancer and enhances the efficacy of immunotherapy in mice