Cox模型中的时间依存协变量和时间依存系数（R语言）第二部分

4. 时间依存系数

时间依存协变量(covariates)和时间依存系数(coefficients)是两种不同的扩展Cox模型，如下面的两个等式所示。
$\lambda (t)={\lambda }_0(t)e^{\beta X(t)}$ (1)
$\lambda (t)={\lambda }_0(t)e^{\beta (t)X}$ (2)

等式（1）是时间依存协变量，是一种常用且易于理解的用法。 等式（2）具有时间相关系数，这种模型不太常见，但代表了一种处理非比例风险的方法。而通常比例风险假设恰恰是不随时间变化的系数：$\beta (t)=c$ 。cox.zph函数将绘制研究的$\beta (t)$的估计值，用于诊断和理解非比例危险。以下是一个使用退伍军人癌症数据veteran的测试案例。

library(survival)
options(show.signif.stars=FALSE)
vfit<-coxph(Surv(time,status)~trt+prior+karno, veteran)
vfit

quantile(veteran$karno)

zp<-cox.zph(vfit, transform=function(time) log(time+20))
zp

plot(zp[3])
abline(0,0, col=2)
abline(h=vfit$coef[3], col=3, lwd=2, lty=2)

Karnofsky得分是一个非常重要的预测因子，但它的效果随着时间的推移并不是恒定的，如测试结果和绘图所示。 在早期它有一个很大的负面效果：在第一个四分位值的病人，风险大约是在第三个四分位数值的病人的exp(35 * .03377)=3.2倍；但到了200天，这种关系已经减少到并没有多少，和零差不多了。 一种解释是，在这种非常严重的疾病中，任何超过6个月之前的措施都不再适用。

比例风险模型估计的是随时间的平均危险，其值由虚线水平线表示。 使用平均危险通常是合理的，比例风险假设毕竟不是那么精确的。 然而，在这种情况下，与均线的背离是如此之大，这时依赖于时间的系数是对实际状态则是一种更有用的总结。 cox.zph图非常适合诊断，但不能产生一个合适的$\beta (t)$，那么我们如何来建立这个模型呢？

4.1 阶梯函数

一种最简单的扩展是$\beta (t)$的阶梯函数，例如，不同时间间隔采用不同系数。一种简单的方法是使用survSplit函数将数据集分解为时间相关的部分。我们会将上述veteran数据任意划分为前3个月，3-6个月和6个月以上的3个时期。

vet2 <- survSplit(Surv(time, status) ~ ., data= veteran, cut=c(90, 180),
episode= "tgroup", id="id")
vet2[1:7, c("id", "tstart", "time", "status", "tgroup", "age", "karno")]

vfit2 <- coxph(Surv(tstart, time, status) ~ trt + prior + karno:strata(tgroup), data=vet2)
vfit2

cox.zph(vfit2)

修正后的数据显示，基线Karnofsky评分的效果基本上限于前两个月。 cox.zph函数没有显示Karnofsky评分进一步的时间依赖效应了。 后面一点当然不足为奇，因为我们使用了原始图表来选择切割点。 三个区间的系数将会不同，会受到序列过程影响产生偏差，必须谨慎查看。
后期的生存曲线拟合则需要更多的关注。 默认曲线使用协变量的平均值，在这种情况下总会有问题且完全无用。 查看模型的均值如下：

vfit2$means

默认曲线将针对治疗组1.47上的某人，这适用于任何人，以及Karnofsky评分的单组“混合”值，每次都是三个Karnofsky系数。 这个可以通过创建具有时间间隔的新数据集来进行纠正。 我们创建了两个标记为“曲线1”和“曲线2”的假设受试者。无论是在治疗1还是没有事先治疗的情况下，一个人的Karnofsky为40，另一个人为75。 每个都具有时间依赖性协变量tgroup的适当值，分别在0-90,90-180和180+天为1,2,3。 我们将绘制第一年的曲线。

cdata <- data.frame(tstart= rep(c(0,90,180), 2),
	time = rep(c(90,180, 365), 2),
	status= rep(0,6), #necessary, but ignored
	tgroup= rep(1:3, 2),
	trt = rep(1,6),
	prior= rep(0,6),
	karno= rep(c(40, 75), each=3),
	curve= rep(1:2, each=3))
cdata	

sfit <- survfit(vfit2, newdata=cdata, id=curve)
km <- survfit(Surv(time, status) ~ I(karno>60), veteran)
plot(km, xmax= 365, col=1:2, lwd=2,xlab="Days from enrollment", ylab="Survival")
lines(sfit, col=1:2, lty=2, lwd=2)

基于coxph模型的生存曲线的默认行为是为输入数据中的每一行创建一条曲线; id选项使它为每条曲线使用一组线。 在第25和第75百分位数处的Karnofsky值大致分别代表受试者的下半部分和上半部分的平均分数，并且在低于和高于中值的Kaplan-Meier曲线的顶部。

4.2 连续的时间依存系数

如果假定$\beta (t)$具有简单的函数形式，我们可以欺骗一个普通的Cox模型程序来进行拟合。例如，$\beta (t)$= a + b log(t)是一种经常被假设的特定形式。然后$\beta (t)$x = ax + b log(t)x = ax + bz，被用于特殊时间相关协变量z = log(t)x。 选择在log(t+20)之上用cox.zph图的时间尺度，使得该图的前200天大致呈线性。 根据这个简单的线性模型并不适合整个范围，但我们将继续前进并将其作为一个简单的例子。一个明显但不正确的方法是：

vfit3 <- coxph(Surv(time, status) ~ trt + prior + karno + 
		I(karno * log(time + 20)), data=veteran)

这实在是个常犯错误，以致于更新的coxph例程会输出这种尝试的错误提示信息。 这个错误的问题在于，上面的代码实际上并没有创建一个时间相关的协变量，而是根据协变量的时间为每个受试者创建一个时间静态值; 与我们在coxph调用之外构造变量没有什么不同。这个变量非常明确地打破了关于不能展望未来的规则，人们很快就会发现循环性：大的时间值似乎可以预测长期生存，因为长期生存导致了大量的时间价值。

一个正确的连续型时间依存协变量可以被time-transform函数构造，如下：

vfit3 <- coxph(Surv(time, status) ~ trt + prior + karno + tt(karno), 
		data=veteran,			
		tt = function(x, t, ...) x * log(t+20))
vfit3

plot(zp[3])
abline(coef(vfit3)[3:4], col=2)

时间相关系数估计为$\beta (t)$= -0.125 + 0.021 * log(t + 20)。 我们可以将该拟合线添加到cox.zph图中。 毫不奇怪，结果对于时间> 200来说太高而且低估了初始斜率。 但是，这个拟合仍然优于vfit中的常数为水平线的拟合，正如vfit3中斜率项的p值所证实的那样。 （来自cox.zph的该项的p值几乎相同，正如它必须是几乎一致的，因为cox.zph中的测试是针对所选时间尺度上的线性效应。）

顺便提一下，这种相同的编码二分法同样存在于SAS phreg中。将时间添加到模型语句的右侧将创建时间固定变量（这是不正确的），而phreg中使用time作为变量的编程语句将生成时间相关对象。这种错误的可能性较小，因为phreg的模型语句比R更不灵活，也就是说，在SAS中你不能简单地在右侧写"log(time)"。

5.1 时间依存协变量

延续上章节$\beta (t)$的例子，值得额外注意的是，使用编程语句来创建是/否变量可能会出现另一种常见的错误。 假设有一个数据集有两个时间变量：从登记到最后一次随访的时间（lfu）和到糖尿病发生的时间（diabetes）；然后比如说，我们希望使用糖尿病的出现作为时间依存协变量。 以下是一个自建的小例子：

data1 <- read.table(col.names=c("id", "diabetes", "lfu", "status"),
	header=FALSE, text="
	1 5 30 1
	2 10 15 1
	3 NA 60 0
	4 NA 80 1
	5 10 80 0
	6 NA 90 1
	7 30 95 1
	")
data1$d2 <- pmin(data1$diabetes, 300, na.rm=TRUE) #replace NA with 300
fit1 <- coxph(Surv(lfu, status) ~ tt(d2), data=data1,
	tt = function(d2, t, ...) ifelse(t > d2, 1, 0))
fit2 <- coxph(Surv(lfu, status) ~ tt(d2), data=data1,
	tt = function(d2, t, ...) ifelse(t < d2, 0, 1))
c(coef(fit1), coef(fit2))

人们可能期望拟合fit1和拟合fit2给出相同的系数，但从上述结果看，它们完全不同。 问题出在7号受试者，他的糖尿病发生时间正好落在一个事件发生时间内。 在fit1中，他们的糖尿病协变量在事件时间为30后有效地改变，在fit2中它在事件时间为30之前发生变化，因此第二个是不正确的。 举个例子说，比如赌博时，所有赌注必须放在轮盘球落地之前。

当使用tmerge函数将数据集扩展为start, stop格式时，则将被正确处理。

data2 <- tmerge(data1, data1, id=id, dstat=event(lfu, status),
		diab = tdc(diabetes))
subset(data2, id %in% c(1,7), c(id, tstart:diab))
fit3 <- coxph(Surv(tstart, tstop, dstat) ~ diab, data2)
c(coef(fit1), coef(fit2), coef(fit3))

5.2 可预测时间依存协变量

偶尔会有一个时间依存协变量，其未来的值是可预测的。其中最明显的是患者年龄，偶尔对于药物的累积剂量可能是正确的。 由于部分似然（partial likelihood）的结构，如果在模型中输入年龄作为线性项，那么在Cox模型将忽略年龄变化造成的效应。假设i号受试者在时间$t_i$处具有一个事件；而其他受试者$j\in R_i$在该时间处于一个累计年龄贡献的风险中。 那么其部分似然项定义为：
$\frac{e^{\beta \ast a_i}}{{\Sigma }_{j\in R_i}{e}^{\beta \ast a_j}}=\frac{e^{\beta \ast (a_i+t_i)}}{{\Sigma }_{j\in R_i}{e}^{\beta \ast (a_j+t_j)}}$

我们看到使用时间相关的年龄（等式右边）或基线时年龄（等式左边），其部分似然项是相同的，因为$e^{\beta t_i}$在分式中被取消了。 但是，如果年龄对风险的影响是非线性的，那么不能这样简单消去。

因为年龄是连续变化的，我们从理论上说需要一个非常大的数据集以捕捉这种效应，以每天为间隔直至死亡。但实际使用中并不需要这样做，因为尽管我们在变老，但是风险一般不会以天数为单位增加的那么快。

一种方法是使用coxph的time-transform创建时变协变量。 下面是使用pbc数据集的示例。 该数据集中最长的跟进时间超过13年，后续时间以天为单位，我们可能会担心中间数据集会很大。 然而，程序在事件发生时仅需要每个主题的时间相关协变量的值，因此中间数据集中的最大行数是受试者数量乘以事件次数。

pfit1 <- coxph(Surv(time, status==2) ~ log(bili) + ascites + age, pbc)
pfit2 <- coxph(Surv(time, status==2) ~ log(bili) + ascites + tt(age),
	data=pbc,
	tt=function(x, t, ...) {
	age <- x + t/365.25
	cbind(age=age, age2= (age-50)^2, age3= (age-50)^3)
	})
pfit2
anova(pfit2)

2*(pfit2$loglik - pfit1$loglik)[2]			
#result: 10.80621

由于初始年龄是以年为单位而时间以天为单位，因此在tt函数内进行缩放非常重要。 在自由度为2时似然比为10.8，表明附加的定义比较显著。

如果在等式右侧有一个或多个项作为tt()运算操作符，则程序将为每个唯一的事件时间预先计算该变量的值。一个用户自定义函数的参数可以是：

• 协变量：tt()调用内的任何内容
• 事件时间
• 事件编号：如果有多个层次并且在相同时间段内两个层级同时发生，则可以分别处理它们
• 观察值的权重，如果调用函数使用了权重系数

底层代码单次调用函数，它使用一个巨大的x向量，包含的元素是每个受试者在每个事件时的风险。如果公式中有多个tt()项，则tt的参数应该是具有必需元素数的函数列表。然而需要注意的是，你不能将公式列为：log（bili）+ tt（age）+ tt（age）。原因是R公式解析器在结果未到达coxph函数之前即删除了冗余项。 （这对用户来说是一种很方便的操作，如y=x1 + x2 + x1不会在X矩阵中生成冗余列。）

适合上述模型的一种解决方法是直接创建扩展数据集，然后对扩展数据执行普通的coxph调用。当然，这样做的缺点是数据集非常大，但它不会大于tt调用后创建的内部数据集。优点是可以进一步处理模型，例如残差或生存曲线。以下例子重述了tt函数的调用。

dtimes <- sort(unique(with(pbc, time[status==2])))
tdata <- survSplit(Surv(time, status==2) ~., pbc, cut=dtimes)
tdata$c.age <- tdata$age + tdata$time/365.25 -50 #current age, centered at 50
pfit3 <- coxph(Surv(tstart, time, event) ~ log(bili) + ascites + c.age +
	I(c.age^2) + I(c.age^3), data=tdata)
rbind(coef(pfit2), coef(pfit3))

与起始pbc数据的418次观察相比，上述扩展产生了42401个观测值的数据集。 通常可以通过更粗略的时间网格获得合理的拟合：在pbc数据中，在第41天和第43天有一个事件，是否真的有必要在第二个中更新所有主题年龄2/365以反映增加风险？ 因此替换为max(dtimes)/365.25 = 11.5年，将11年作为总跟进年数。

dtime2 <- 1:11 * 365.25
tdata2 <-survSplit(Surv(time, status==2) ~., pbc, cut=dtime2)
tdata2$c.age <- tdata2$age + tdata2$time/365.25 -50 #current age, centered at 50
pfit4 <- coxph(Surv(tstart, time, event) ~ log(bili) + ascites + c.age +
	I(c.age^2) + I(c.age^3), data=tdata2)
rbind('1 day grid'= coef(pfit3), '1 year grid'= coef(pfit4))
c(tdata=nrow(tdata), tdata2=nrow(tdata2))
#results:   tdata  42401; tdata2  2393

可以看到在结果几乎相同的情况下，新数据集大小为原来的1/20。这使得大数据集的计算时间有很大差异。确切地说，如何“缩减”切割点主要基于对受试对象的特定认知，可以基于cox.zph图选择选定的点，或者从非常粗略的时间网格开始然后逐步精细计算。在这个数据集中，我们有理由说尽管风险随着年龄的增长而增加，但是年龄变化小于一年的影响其实很小。

Cox模型需要计算每个事件时间的协变量的加权平均值和方差，该过程本质上就是$O(nd{p}^2)$，其中n =样本大小，d =事件数量，p =协变量数量。底层代码中的大部分算法工作用于更新均值和方差矩阵，将计算时间减少到$O((n+d)p^2)$。在时间分割中不可能进行更新，并且计算重新开始，因为tt术语我们根本不会更新；甚至对于中等大小的数据集，nd与n + d对计算时间的影响都有可能是令人惊讶的。

tt函数还有其他有趣的用途。一个例子是O’Brien的logit-rank测试程序[6]。 他提议在每个事件时间用其队列排名的logit变换替换协变量。这消除了预测器x中任何异常值的影响。对于这种情况，我们忽略事件时间参数并专注于分组以创建以下tt函数。

function(x, t, riskset, weights){
	obrien <- function(x) {
		r <- rank(x)
		(r-.5)/(.5+length(r)-r)
	}
	unlist(tapply(x, riskset, obrien))
}

这依赖于tt()的输入参数按事件编号或风险集排序的事实。如果在coxph调用中不存在tt参数，则此函数用作默认值，但模型公式中有tt项。

另一个有趣的用法是用简单的等级替换数据，而不是重新调整为0~1。

function(x, t, riskset, weights)
	unlist(tapply(x, riskset, rank))

此模型的得分统计量为$(C-D)/2$，其中C和D是一致配对和不一致配对的数量，请参阅survConcordance函数。 然后这种拟合的得分统计量是对于一致性统计的重要性测试，实际上是survConcordance报告的标准错误的基础。 O’Brien测试可以被视为一致性统计，其给予每个事件时间相同的权重，而标准的一致性将对每个事件与风险集的大小成比例地加权。

参考文献
[1] Anderson JR, Cain KC, and Gelber RD. Analysis of survival by tumor response. J Clinical Oncology 1:710~719, 1983.
[2] M Buyse and P Piedbois. The relationship between response to treatment and survival time. Stat in Med 15:2797~2812, 1996.
[3] J Crowley and M Hu. Covariance analysis of heart transplant survival data. J American Statistical Assoc, 72:27~36, 1977.
[4] M H Gail. Does cardiac transplantation prolong life? A reassessment. Annals Int Medicine 76:815-17, 1972.
[5] J Kalbfleisch and R Prentice. The statistical analysis of failure time data, second edition. Wiley, 2002.
[6] O’Brien, Peter. A non-parametric test for association with censored data, Biometrics 34:243~250, 1978.
[7] Redmond C, Fisher B, Wieand HS. The methodologic dilemma in retrospectively correlating the amount of chemotherapy received in adjuvant therapy protocols with disease free survival: a commentary. Cancer Treatment Reports 67:519~526, 1983.
[8] S Suissa. Immortal time bias in pharmacoepidemiology. Am J Epi, 167:492-499, 2008.

本文译自Terry Therneau, Cynthia Crowson, Elizabeth Atkinson. Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coecients in the Cox Model. November 26, 2018.

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