救火队员—糖皮质激素

        糖皮质激素对我们来说并不陌生，算是老朋友了，我们通常说的激素就指的是它。中学的生物课有讲过一个经典的神经激素调节通路：下丘脑—垂体—肾上腺轴。糖皮质激素就是在肾上腺皮质的束状带中合成的，它是一种应激激素。我们人体是如此精细的一台机器，各个部件紧密联系在一起，神经系统可以控制内分泌，内分泌对神经系统又有反作用，彼此协同配合地发挥作用。当遇到危险的时候，比如一头凶猛的藏獒扑来，除了恐慌、心跳加速这种我们能感受得到的心理、生理变化外，体内的糖皮质激素分泌这时候也悄然增加了。糖皮质激素的一个重要作用是促进糖原分解，使血糖升高。血糖是人体石油，能量源泉。可以理解，当藏獒扑来的时候，升高的血糖可以在短时间给机体提供充足的能量以帮助我们逃跑。首届青运会就查出有田径运动员违规使用糖皮质激素作为兴奋剂的案例。糖皮质激素除了可以调节代谢外，还对免疫系统有广泛影响，在临床上有重要用途。

        炎症的英语单词是“inflammation”，跟“inflame（着火）”非常相似，古代西方先贤一定是把炎症和火焰联系在一起了。而中医的“上火”常用来解释炎症的原因则有异曲同工之妙。人们常形容糖皮质激素是救火队员，是因为糖皮质激素可以抑制炎症，这也使得它具备重要的药理学价值，在临床上应用很广。我们耳熟能详的糖皮质激素类药物不少，几乎都带松字，如地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松、强的松等。激素最早是在美国被投入使用的。美国医生亨奇发现一个奇怪的现象，患类风湿关节炎的妇女在怀孕时候症状会缓解，他猜测可能跟人体的某种内分泌物质有关，当时由于技术所限未能进一步研究。直到1948年，人工分离的糖皮质激素才在美国的梅奥医院被首次投入使用，一位29岁的类风湿关节炎患者在接受“化合物E"注射后，几天内症状几乎全部消失，效果十分显著。1950年，亨奇和肯德尔凭借对糖皮质激素研究和应用获得了诺贝尔奖。

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        类风湿性关节炎是自身免疫性疾病，因病变组织持续存在炎症，造成病理损伤。糖皮质激素正是通过抑制病变部位的炎症反应达到治疗效果。基于这个原理，糖皮质激素也用于治疗系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、过敏性哮喘、炎性肠病、肾病综合征等。如果你在风湿科或肾内科看到这样的人：圆脸，看起来像胖子而四肢却很细，那大概就是长期使用激素的患者了。激素可导致皮下脂肪重新分配，造成“满月脸、水牛背”的异常样貌。激素的用途很广，除了前述的疾病外，在过敏性皮炎、器官移植后抗免疫排斥以及抢救危重症感染等方面都有其用武之地。

       炎症有时候像飓风，破坏性极强。 医学上有个名词叫细胞因子风暴，会导致炎症反应像核裂变那样，层级递进，逐步放大，造成机体严重损伤甚至死亡。临床上这种免疫反应的失控可导致过敏性休克、急性重型肝炎、急性呼吸窘迫综合征等危险状态。激素能有效抑制炎症还兼有抗休克的效用，使其它在抢救危重症感染患者中大显身手。2003年非典暴发，出现不少死亡病例，全国一片恐慌。当时连病原体是什么都不知道，更没有什么特效药。钟南山院士对症下药，提出大剂量激素注射的治疗方案挽救了很多患者的生命。但遗憾的是有不少接受激素治疗的患者后来出现了严重的股骨头坏死，有人认为是这是激素带来的副作用，因为糖皮质激素可导致骨折疏松，但也不能因此否定钟南山院士的贡献。

       糖皮质激素是维持机体生命活动所必需的物质，和人有作息规律一样，激素的分泌也是有节律性的，凌晨2～3点是低点，而后逐步升高，直到早晨8点达到一天中的高点。那么是不是可以认为深夜激素含量低免疫力就强，早上激素含量高免疫力就弱呢。这恐怕是一个误会，低浓度的激素并不会造成免疫抑制。激素分两类，一类是我们在身体内合成的，称内源性激素；另一类是用化学方法合成的，称药物性激素。低浓度的内源性激素对免疫不是抑制而是促进，压力和药物注射造成的高浓度激素才会导致免疫抑制。因此也有人把林黛玉的忧郁与弱不禁风归咎于压力造成的激素调节紊乱。

        接下来了解一下激素抑制免疫的原因。激素造成的免疫抑制很宽泛，不仅抑制多种免疫细胞和免疫分子，而且抑制作用还存在于炎症反应的各个阶段。在病原体或异物入侵机体的时候，组织中的巨噬细胞会很快做出应答，其细胞表面的受体会识别这些入侵者的样貌，然后激活免疫信号通路，活化相关的转录因子AP-1、NF-κB等。转录因子的作用是激活靶基因的转录，诱导炎症因子的表达。炎症因子一旦释放出来，好比火苗窜出引发一场火灾。救火队员激素这时候出场了，但它发挥作用还需要激素受体，此类受体在机体各种组织细胞中广泛分布。激素受体一旦结合了激素会阻碍AP-1、NF-κB对靶基因的转录，这等于是在源头上把炎症的火苗给掐灭了。这就是激素介导免疫抑制的一个关键机制。可机体对病原体的免疫应答是保护我们免受感染的，激素造成的免疫抑制效应容易导致感染症的发生或加重，这也是激素类药物的一大副作用。

        人体有很多由于异常的免疫应答造成的超敏反应性疾病，根据机制可分为四种类型，激素对四种类型都有抑制作用。比如在Ⅰ型超敏反应中肥大细胞是关键参与者，激素可抑制肥大细胞的脱颗粒从而避免了超敏反应的发生。在Ⅳ型超敏反应中激素抑制的是T细胞，必须指出的是T细胞是一大类细胞，有很多种类型，其中Th1和Th17细胞是过敏性疾病的重要参与者。Th1细胞是Ⅳ型迟发超敏反应的领导者，而Th17细胞分泌的细胞因子IL-17则与硬皮病等多种自身免疫疾病密切相关。因此，激素的抗过敏效应也使得它成了风湿科的常用药。

        从1948年开始被使用到现在糖皮质激素依然活跃在临床治疗一线，虽然存在很多副作用，但其强大的药效至今仍无法替代。激素对于免疫并不完全是抑制，低水平的激素可使免疫系统更加敏感。激素也并非万金油，有些患者对激素耐受，有些患者又对激素治疗产生依赖，突然戒断容易导致肾上腺危象。大名鼎鼎等氟轻松软膏也不是随便涂的，有时还会加重皮肤病的症状。总之，激素是个好东西，我们要学好它，用好它。对于那些喜欢通宵奋战的朋友，我还想说熬夜容易导致肥胖，这也跟激素有关，因为激素本身可以调节代谢。发表在《细胞－代谢》杂志的一项研究称熬夜会打乱分泌节奏，导致人体内的糖皮质激素在不适当的时候大量分泌，造成肥胖。