一、PI3K/Akt/mTOR介绍
PI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的休眠、增殖、癌变和寿命直接相关。
PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。
该通路的激活因子包括EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM。该信号通路的拮抗因子，包括PTEN、GSK3B、和HB9。
在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，因此减少凋亡并促进增殖。然而，该通路在成人干细胞尤其是神经干细胞的分化过程中促进细胞生长和增殖。
PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。而mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它可通过激活核糖体激酶，来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。
二、相关蛋白或基因
1. PI3K
Phosphatidylinositide 3-kinases，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
2. Akt
又称PKB（protein kinase B）。是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。
PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物，故又称Akt。
3. mTOR
Mammalian target of rapamycin。mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTOR复合物1（mTORC1，）和mTOR复合物2（mTORC2），它们调节不同的细胞过程。
mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR组成。mTORC2由mTOR、mTOR帕霉素不敏感伴侣RICTOR、MLST8和 mSIN1组成。两种复合物定位于不同的亚细胞区室，影响它们的活化和功能。
4. AMPK
Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，即AMP依赖的蛋白激酶。AMPK是由α（α1，α2），β（β1，β2）和γ（γ1，γ2，γ3）亚基形成的异三聚体蛋白复合物。虽然在大多数细胞中表达的最常见的是α1，β1和γ1，但是已经证明α2，β2，γ2和γ3也在心肌和骨骼肌中表达。
AMPK的激活：体内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK；LKB1去磷酸化AMPK在苏氨酸172α环位点；CAMKK2作用在苏氨酸172的α环。
5. GSK-3
Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶3。是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中，GSK-3由两个已知的基因GSK-3α（GSK3A）和GSK-3β（GSK3B）编码。
GSK-3涉及许多疾病，包括II型糖尿病（2型糖尿病）、阿尔茨海默氏病、炎症、癌症和双相性精神障碍。GSK-3通过磷酸化其靶底物上的丝氨酸或苏氨酸残基而发挥功能。
6. PDK-1
3-phosphoinositide dependent protein kinase-1。对于激活AKT / PKB和许多其它AGC激酶（包括PKC，S6K，SGK）是至关重要的。
7. CK2
Casein kinase 2，酪蛋白激酶2。CK2是丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶，其是两个α亚基和两个β亚基的四聚体。CK2参与细胞周期控制，DNA修复，调节昼夜节律和其它细胞过程。
8. DNA-PK
DNA-dependent protein kinase，DNA依赖性蛋白激酶。DNA-PK是由3个亚基组成的丝/苏氨酸蛋白激酶，属于PIKK家族成员，DNA损伤的分子传感器。它参与用于DSB（DNA双链断裂）修复和V（D）J重组的NHEJ（非同源末端连接）。
9. eNOS
Endothelin nictric oxide synthase，内皮型一氧化氮合成酶。一氧化氮合酶有三个亚型，包括神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。
eNOS是钙依赖蛋白酶，维持血管的生理功能如血管张力和括约肌松弛等。eNOS是内皮功能完整标志之一，eNOS催化合成微量的NO，能起到保持内皮细胞表面光滑完整，防止血栓形成作用。
10. MELK
Maternal embryonic leucine zipper kinase，母体胚胎亮氨酸拉链激酶。Snfl／AMPK家族中一个独特成员，是一种周期依赖性激酶。研究显示MELK与CDC25B相互作用。
11. S6 Kinase
S6 激酶。RSK（ribosomal s6 kinase，核糖体s6激酶）家族成员，参与信号转导。RSK有两个亚家族，p90rsk（也称为MAPK激活蛋白激酶-1，MAPKAP-K1）和p70rsk（也称为S6-H1激酶或简称S6激酶）。S6激酶有两种哺乳动物同源物：S6K1和S6K2。
12. PI4K
Phosphatidylinositol 4-kinase，磷脂酰肌醇4-激酶。其催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯生物合成中的第一定向步骤。基于分子量和腺苷的调节，哺乳动物PI4K分为II型和III型两种类型。PI4K与病毒复制和癌症有关。
13. PIKfyve
含有FYVE指的磷酸肌醇激酶。PIKfyve的主要酶活性是将PtdIns3P磷酸化成PtdIns（3,5）P2。参与早期内体的内体载体囊泡生物合成和内膜稳态。
14. PTEN
Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，人第10号染色体缺失的磷酸酶。即MMAC1（mutated in multiple advanced cancers 1），为一新发现的抑癌基因。属于PTP（protein tyrosine phosphatases）基因家族成员。PTEN可能通过去磷酸化参与细胞调控。
15. CREB
cAMP response element-binding protein，环磷腺苷效应元件结合蛋白。一种调节基因转录的蛋白质。
三、机制
当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1。
Akt可直接磷酸化PRAS40，使其对mTORC1抑制作用失效，从而激活mTORC1通路。在调控蛋白质合成方面，mTORC的下游效应因子主要是核糖体p70S6激酶蛋白(SK61)和真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)．激活的mTORC1磷酸化并活化S6K1，后者接着磷酸化核糖体40S蛋白S6，最终启动mRNA 5′端的翻译以及能刺激蛋白质合成的核糖体蛋白和或延长因子的编码．另外，mTORC1活化并磷酸化4E-BP1，参与形成eIF4F复合物，启动翻译并编码细胞周期调节蛋白。
mTORC2下游效应因子为一系列细胞骨架调控因子，主要与部分AGC亚家族激酶有关，如Akt、血清/糖皮质激素诱导蛋白激酶1(SGK1)、蛋白激酶Cα(PKCα)等，还有Rho1GDP-GTP交换蛋白2(Rom2)及Ras 蛋等．mTORC2还可直接活化SGK1及PKC-α调节离子转运、细胞骨架形态及细胞生长。
这两种复合物的功能也有差异：mTORC1 受应于氨基酸、氧、能量水平及生长因子，主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成；而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用。
mTOR整合细胞外多种信号刺激，参与体内多条信号通路，影响转录及蛋白质合成。在对mTOR的研究中发现，其与细胞凋亡、自噬、生长等均有重要联系。比如：mTOR信号通路可影响基因转录及蛋白质合成，在细胞生长增殖过程中起重要作用；mTOR稳定性来影响T细胞中细胞因子的表达，参与免疫抑制；mTOR信号通路可影响细胞增殖及蛋白合成，使其成为抗肿瘤治疗的新靶点；此外，mTOR信号通路在运动代谢等疾病方面也有重要调节作用。