王洁教授：中国首部小细胞肺癌指南出炉，权威引领SCLC诊断与治疗

受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面，会议期间，中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授详细解读了 CSCO小细胞肺癌2020版。详情如下。

2016年，小细胞肺癌指南作为原发性肺癌诊疗指南的重要部分进行了首次编写，历经5年时间3次修订，今年《CSCO小细胞肺癌2020》指南终于独立出版发布，是中国专业、权威的首部小细胞肺癌诊疗指南。

2020 CSCO SCLC制定依据

中国主导的临床研究：ALTER1202、洛铂III期研究；中国参与的研究：IMpower133、CASPIAN研究；阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗免疫治疗药物在中国的可及性以及对于SCLC治疗目前有迫切的需求。
主要内容包括四大部分：诊断部分、SCLC治疗部分、特殊SCLC的治疗和其他部分。

诊断与分期

SCLC分期和诊断的主要方法包括胸部增强CT，腹部、盆腔增强CT,头部增强MRI或增强CT剂全身骨显像。影像分期的I级推荐强调了头部增强MRI（2A类证据），II级推荐强调了PET/CT（2A类证据）。
PET/CT是比常规影像检查更好的分期手段。对于常规影像方法分期为局限期的患者，经PET/CT检查有19%的患者变为广泛期，也有8%的广泛期SCLC转为局限期。
对于局限期、广泛期、SCLC的二线治疗（6个月内复发和6个月以上复发）、SCLC的三线治疗患者的生物标志物检测，I级推荐均为proGRP和NSE检测（2A类证据），对于SCLC的二线治疗（6个月内复发）患者，III级推荐为采用NGS检测肿瘤突变负荷（2B类证据）。

SCLC治疗部分

局限期SCLC的初始治疗
对于分期T1-2，N0局限期SCLC的初始治疗，专家推荐无更新。对于分期超过T1-2，N0患者，在PS 0-2患者中，I级推荐新增了化疗+同步/序贯放疗（1类证据），但目前尚未确定最佳的放疗剂量和分割方案，超分割放疗以及高剂量放疗虽然在今年ASCO上有了新证据，但还有待进一步验证。
广泛期SCLC（ES-SCLC）的初始治疗
近年来，小细胞肺癌的重大进展主要体现在广泛期SCLC。对于这部分患者的治疗，首要的分层因素包括无局部症状且无脑转移、有局部症状和是否伴脑转移。
对于无局部症状且无脑转移的广泛期SCLC患者的初始治疗：如果PS评分0-2或3-4（由SCLC所致），I级推荐优选依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗 4周期后序贯阿替利珠单抗维持治疗（1A类证据）。其他推荐化疗方案包括：依托泊苷+顺铂或卡铂（1类证据），伊立替康+顺铂或卡铂（1类证据）。III级推荐新增度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后序贯度伐利尤单抗维持治疗（1A类证据）。
对于无症状的脑转移者，I级专家推荐为先EC+阿替利珠单抗方案，再行全脑放疗（1A类证据）或先EP/EC/IC方案，后行全脑放疗（2A类证据）。III级推荐为度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案，后行全脑放疗（1A类证据）。对于有症状的脑转移者，I级专家推荐为先行全脑放疗，症状稳定后再采用EC+阿替利珠单抗方案（1A类证据）或先全脑放疗，症状稳定后EP/EC/IP/IC方案（2A类证据）。III级推荐为先全脑放疗，后度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案（1A类证据）。

此次指南更新主要基于IMpower133研究和CASPIAN研究的结果，这两项研究都采用了PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，两项研究互相印证，研究结果也类似，免疫联合治疗使总生存期（OS）提高了2个多月，2个月虽仍不尽人意，但也是40年来小细胞肺癌治疗的一大进步，未来需要在生物标志物方面进行深入探索，以筛选免疫治疗获益的人群。

2019年3月19日，阿替利珠单抗联合卡铂+依托泊苷获FDA批准用于广泛期SCLC患者的治疗，2020年2月13日，NMPA批准了该方案一线治疗广泛期SCLC的适应证。2020年3月30日，FDA批准了度伐利尤单抗联合化疗作为广泛期SCLC患者的一线治疗方案。

复发SCLC的二线治疗
对于二线治疗，一般按照末次化疗至复发的时间进行分层：若≤6个月复发，I级推荐为拓扑替康（1类证据）或参加临床试验，II级推荐包括：伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、口服依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺（均为2A类证据），III级推荐为苯达莫司汀（2B类证据）。若＞6个月复发，则建议选用原方案（不适用于一线应用免疫药物的患者，因目前还缺乏研究证据）。对于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗＞6个月后复发的患者，建议再次使用卡铂或顺铂+依托泊苷。

复发SCLC的三线及以上治疗
对于PS 0-2患者，I级推荐为安罗替尼（2A类证据），II级推荐为参见临床试验、纳武利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2A类证据）。

ALTER1202研究是唯一与安慰剂对照的、得到阳性结果的SCLC三线及以上治疗的多中心临床研究，对于改善SCLC治疗困境具有重要的意义，安罗替尼于2019年批准了安罗替尼三线治疗SCLC的适应证。

ALTER1202研究结果曾多次以口头报告或壁报的形式登上国际舞台，包括多个亚组数据结果：2018年WCLC口头报告、2019 ESMO口头报告、2019WCLC脑转移亚组（壁报）、2019WCLC胸部放疗亚组（壁报）、2019WCLC生活质量亚组（壁报）、2020 ASCO二线治疗后短期复发亚组数据（壁报）。

特殊SCLC的治疗
该部分患者的治疗是本次指南更新的亮点，首次将复合型SCLC治疗作为单独的部分进行推荐 。复合型SCLC（C-SCLC）是指SCLC与NSCLC成分混合，C-SCLC周围型约占50%，70%的患者为局限期，与单纯SCLC相比，C-SCLC接受手术治疗切除的获益更显著，对于混杂腺癌成分的C-SCLC，需进行基因检测，合并驱动基因突变的C-SCLC联合靶向治疗有潜在获益。
对于复合型SCLC的治疗，I/II级推荐治疗方案参考纯SCLC。III级推荐：1. 治疗后病灶缩小者，建议进行多学科团队讨论，临床判断可完全切除者，可考虑手术治疗（3类证据）；2.合并腺癌成分的C-SCLC，建议进行基因检测，伴有驱动基因突变者，可考虑靶向治疗（3类证据）；3. 治疗耐药后鼓励重复活检（3类证据）；4. 鼓励参加临床试验。
本次指南更新首次增加了转化性SCLC治疗的推荐。
转化性SCLC是NSCLC患者的耐药机制之一。5%-14%发生在EGFR突变NSCLC患者TKI治疗后耐药的患者，ALK阳性患者TKI治疗后，免疫治疗后也有SCLC转化的报道。大部分（约83%）转化性SCLC保留了原有病理类型肺癌的基因突变，同时兼具TP53、RB1缺失突变等SCLC的基因特征。
对于SCLC转化的预测，III级推荐为检测血清NSE、ProGRP（3类证据）或检测RB1、TP53基因（2B类证据）。
对于这部分患者的治疗，首先根据EGFR TKI治疗后的进展情况进行分层，对于系统快速进展的患者，II级推荐为标准的SCLC化疗方案（3类证据），对于局部缓慢进展或系统缓慢进展的患者，III级推荐分别为标准SCLC化疗方案或继续原EGFR TKI+局部治疗（3级证据）和标准SCLC化疗方案+继续原EGFR TKI治疗（3类证据）。
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CSCO SCLC指南的重要意义