文献【综述】Hallmarks of Cancer: The Next Generation 肿瘤的新十大特征

持续的增殖信号（激活增殖）

1、体细胞突变激活下游通路
Raf构象变化导致MAPK激活；
PI3K催化亚基突变导致AKT/PKB激活；
2、下调增殖的负反馈失灵
Ras突变导致GTP活性下降，MAPK激活；
PTEN缺失导致PIP3减少，PI3K激活；
3、增值信号过强引起衰老
RAS、MYC、RAF等蛋白过表达引起细胞增殖抑制，导致细胞衰老；

逃避生长抑制（逃避抑制）

1、抑癌基因缺失
RB通路缺陷：持续增值
p53基因突变：凋亡减少
2、接触抑制减弱（NF2、LKB1)
NF2基因编码产生细胞膜和细胞骨架蛋白merlin蛋白，与E-Cad和EGFR偶联，使EGFR信号通路不能持续激活表现为接触抑制。肿瘤中NF2突变。
LKB1可以拮抗MYC的促有丝分裂效应，维持表皮完整。肿瘤细胞中其缺失，表现为促进细胞增殖的作用。
3、TGFβ通路破坏
肿瘤早期的抑制作用；肿瘤晚期的促进作用。

抵抗细胞死亡（抵抗死亡）

1、抑制凋亡
凋亡感受器：
生存信号：IGF1、IGF1R;IL3、IL3R；
死亡信号：FAS、FASR; TNFα、TNFαR；
凋亡效应器：caspase-8/9
凋亡途径：死亡受体；细胞色素；
p53突变抑制凋亡
2、细胞自噬
自我分解：废物利用；
自噬过程：自噬前体、隔离膜、溶酶体、降解；
双相性：

• 正常条件：维持自稳；
• 应急条件：激活自噬；

自噬与凋亡：
共同通路：PI3K/AKT/MTOR;
相关分子：Beclin1（自噬的明星分子）;
3、坏死促炎
坏死细胞释放细胞因子，招募免疫细胞清除碎片、促进肿瘤细胞增殖；

无限复制

1、端粒维持机制
2、端粒酶延迟激活
3、端粒酶新功能
促进增值
WNT结合受体
抑制Axin/GSK/APC
βcatenin增加

血管新生

1、内源性抑制剂抗血管新生
TSP-1
血小板反应蛋白-1
2、周皮细胞促进血管新生
排列在内皮细胞外，为内皮细胞提供机械生理支持，
肿瘤组织周细胞排列疏松。
3、骨髓衍生细胞促进血管新生
巨噬、中性粒、肥大、骨髓祖细胞等

侵袭转移

1、EMT调节侵袭转移
降解基质、抵抗凋亡
参与肿瘤侵袭和早期转移
明星分子：
snail、slug、twist
E-cad、N-cad、vimentin
2、基质细胞促进转移
在肿瘤细胞的刺激下，间充质干细胞MSC分泌细胞因子CCL5，作用于癌细胞促进转移。
肿瘤相关巨噬细胞TAM能分泌基质降解酶，促进癌细胞局部浸润；
TAM能分泌表皮生长因子EGF刺激癌细胞生长，同时癌细胞产生CSF-1激活巨噬细胞。
3、侵袭生长的可塑性
MET是EMT的反转，恢复上皮表型、重获黏附能力、利于肿瘤归巢、形成新的转移。
肿瘤转移过程
1）原发肿瘤侵袭正常组织；
2）癌细胞通过EMT获得转移能力；
3）发生EMT的细胞可能发生微小残留病灶；
4）残留的病灶可能局部复发；
5）发生EMT的细胞从基底膜渗出，进入血管或淋巴管；
6）形成循环肿瘤细胞
7）侵袭性的肿瘤细胞在血管内壁上增殖生长形成血管内肿瘤，也能通过外渗作用跨越内皮性血管进入结缔组织
8）侵袭性肿瘤细胞在细胞外基质当中形成新的微小转移
9）侵袭性肿瘤细胞拨散到远端发生MET，形成新的转移灶
4、侵袭影响癌症类型
EMT、整体侵袭、阿米巴样侵袭

基因组不稳定和突变（基因突变）——促因特征

1、p53突变，促进肿瘤
2、端粒DNA丢失

促进肿瘤的炎症

1、炎症释放细胞因子
细胞因子、EMT信号、活性氧ROS
2、炎症促进癌症演化

能量代谢异常

1、瓦博格效应
肿瘤耗糖却不高效产能
有氧糖酵解
2、重构能量代谢
GLUT1表达升高
RAS、MYC、P53突变
低氧

免疫逃逸

1、免疫编辑
清除
平衡
逃逸
2、免疫逃逸
免疫抑制
肿瘤细胞抑制宿主免疫
调节性T细胞和MDSC

肿瘤微环境

肿瘤干细胞CSC
内皮细胞EC
周皮细胞PC
炎症细胞IC
肿瘤相关成纤维细胞CAF

总结