救命的氧气为什么会给肺炎患者带来致命伤害？科学家发现关键原因

▎药明康德内容团队编辑

感染新冠病毒后，从轻症转为重症的一个标志性症状是呼吸急促，患者血液中的氧气水平显著降低，这被称为低氧血症。为了让患者的血氧水平恢复正常，吸氧是治疗时常用的呼吸支持手段。然而，一项新研究表明，呼吸道疾病患者常用的这类疗法可能会通过意想不到的途径，产生意想不到的后果。
在《科学》子刊Science Translational Medicine今日刊登的一篇论文中，密西根大学医学院（University of Michigan Medical School）的研究人员发现，肺部的细菌会快速受到高浓度氧气的影响，在肺损伤过程中扮演重要角色。“人们常常以为肺部应该是相对干净、没有细菌存在，但我们现在知道，肺里的细菌也像肠道细菌一样需要保持生态平衡。”该研究第一作者Shanna Ashley博士说。

尽管我们生存离不开氧气，但科学家们早已在动物实验中发现，吸入氧气过多会导致肺部受损，临床上也与死亡率升高、严重肺损伤和肺炎相关。“氧气实际上是一种很强的肺毒素。”负责这项研究的Robert Dickson教授说，“假如我把健康小鼠放入100%的氧气中，它们在5天内就会死去，并且遭受的严重肺部损伤与新冠肺炎或其他肺损伤患者很类似。”
这支研究团队所在的呼吸与危重症医学科室中，患者常常需要持续接受高浓度的氧疗。因此，了解治疗用的氧气如何造成危害，以及为什么有些患者更容易发生不幸，是十分重要的问题。

图丨图虫创意

研究人员对1500例使用呼吸机超过24小时的危重患者进行了研究。他们检测了患者肺部样本中的细菌后发现，不同样本中的细菌种类存在明显差异，并且这种差异与患者吸入氧气的浓度有关。
具体来说，吸入氧浓度高（FiO2>55%）的患者，其细菌培养物中检出的金黄色葡萄球菌比例远远高于其他细菌。这种细菌非常耐氧，是重症监护病房（ICU）中肺部感染的常见原因。

▲吸入氧浓度不同的患者，其组织样本中培养出来的细菌种类组成有明显差异丨参考资料[1]

不同种类的细菌对于氧气的耐受程度各不相同，因此研究人员猜测，给患者提供的氧气也许影响了他们呼吸道中的细菌组成。
研究人员为此设计了一组实验，通过16S rRNA测序手段，分析了小鼠肺部菌群的组成。他们将健康小鼠分成两组，分别暴露在高氧环境和常氧环境。“和我们预测的一样，当我们提供高浓度的氧气时，健康小鼠的肺部菌群迅速发生了变化，” Ashley博士描述说，“不耐氧的细菌变少了，而耐氧细菌明显变多。” 三天之后，耐氧的葡萄球菌成了小鼠肺部最丰富的细菌。

肺部有不同类型的细菌，它们的生态平衡受到了氧气浓度的影响丨图虫创意

接下来，科学家们在这项研究中回答了一个“先有鸡还是先有蛋”的关键问题：肺部菌群的改变导致肺损伤，还是肺部受损改变了细菌组成？
研究人员首先观察了发生的时间：从小鼠吸入高浓度氧气后的反应来看，仅仅过了1天，肺部细菌的组成就已经发生变化，而到了第3天可以检测到肺部损伤。从相对时间来看，肺部菌群被破坏要先于肺损伤发生。此外，高氧环境下，小鼠肺部细菌的变化程度与小鼠肺炎的严重程度密切相关。
为了进一步确认肺部细菌在高氧引起的肺损伤中扮演什么角色，研究人员利用无菌小鼠开展了一项关键实验。同样72小时吸入高浓度氧气，体内无菌的小鼠却没有发生肺损伤。

▲在显微镜下，无菌小鼠的肺部组织（右）看起来十分正常，没有因为吸入高浓度氧气发生损伤丨参考资料[1]
“我们认为这是一个不同寻常的发现！”Dickson教授说，“和对照组的普通带菌小鼠相比，无菌小鼠和它们拥有同样的遗传基因，接受相同量的氧气，然而它们的肺部获得了保护。”
“这充分说明，微生物在肺损伤过程中起了重要作用。”Ashley博士补充道。

图丨图虫创意

既然如此，使用抗生素是不是可以保护接受氧疗的患者？危重患者通常在吸入氧气的同时也会使用抗生素，但研究人员指出，问题并没有那么简单。
“细菌并不是全好或全坏，这也是为什么我们要挖掘出背后的机制。”研究作者指出，“我们如今采用的干预措施还远远不够特异，我们需要对细菌采取更有针对性的操作。”
尽管这项研究在动物身上有力地证明了不同氧气浓度如何造成肺损伤，但研究人员也告诫说，不要基于这些发现过早地改变临床实践。“向危重患者提供多少氧气，是一个复杂的问题，也是一个需要深入研究的问题。”Dickson教授说，“我希望后续可以通过随机对照试验的结果，来作出更好的决定。”

参考资料

[1] Shanna L. Ashle et al., (2020) Lung and gut microbiota are altered by hyperoxia and contribute to oxygen-induced lung injury in mice. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau9959

[2] Oxygen therapy harms lung microbiome in mice. Retrieved Aug. 13, 2020, from https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/oxygen-therapy-harms-lung-microbiome-mice

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