晚期肺鳞癌一线治疗的「春风」和「东风」

肺鳞癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型，约占 NSCLC 的 25%-30%，仅次于以肺腺癌为主的非鳞 NSCLC（40%）¹。

肺腺癌和肺鳞癌在发病部位，发病人群，发病诱因，肿瘤生物学行为都存在较大的差异，几乎可以被认为是两种截然不同的疾病。针对这两个不同类型肺癌的治疗历程也有着「天壤之别」的差异。

肺鳞癌治疗的「困境」

随着 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因的发现，晚期肺腺癌的驱动基因逐渐明确，针对相应驱动基因的靶向治疗药物在临床上得到广泛应用，肺腺癌的治疗因此得到突飞猛进的发展。一系列针对表皮生长因子受体（EGFR），间变性淋巴瘤激酶（ALK）, ROS1 等肺癌驱动基因的靶向药物显著提升了肺腺癌患者的无疾病进展生存期（PFS），甚至长期生存率^2,3,4，相比之下，肺鳞癌的治疗一直停滞不前。

与肺腺癌相比，肺鳞癌由于肿瘤的高度异质性及突变负荷高，因此在临床上难以找到明确的靶点进行治疗。耐昔妥珠单抗（Necitumumab）是一个表皮生长因子受体（EGFR）靶向抑制剂，于 2015 年在美国获批联合吉西他滨和顺铂一线治疗晚期肺鳞癌。耐昔妥珠单抗使总生存期（OS）提高 1.6 个月（11.5 个月 vs 9.9 个月）⁵。2015 年美国 FDA 还是批准了该药联合化疗一线治疗肺鳞癌的适应症，认为该方案对于一直渴求新药、预后极差的鳞状 NSCLC 肺癌群体是一个重大进步。耐昔妥珠单抗在中国尚未上市。

因此，国内肺鳞癌的治疗仍然以含铂化疗方案为主，其中含铂双药化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、依托泊苷或吉西他滨联合铂类）是身体状况较好（PS0-1）的晚期肺鳞癌患者的一线治疗方案⁶，但是疗效有限，客观缓解率（ORR）在 20%-40%, 中位 OS 不到 12 个月^5,7,8。

基于化疗的晚期肺鳞癌一线治疗方案^5,7,8

对于五年生存率不足 5% 的晚期肺鳞癌，其未被满足的治疗需求非常巨大，但在过往很长时间里，其治疗显得有些无能为力；然而随着肿瘤免疫治疗的发展，肺鳞癌治疗则看到了「枯木逢春」的希望。

免疫治疗为肺鳞癌送来「春风」

肿瘤免疫治疗在肺癌一线治疗上的进一步进展从 2016 年正式开始。

在 2016 ESMO 大会上，帕博利珠单抗发布 KEYNOTE-024 研究结果，首次展示了 PD-1 免疫检查点抑制剂单药用于一线治疗 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 的强劲数据，虽然其中纳入的肺鳞癌患者人数较少（56 例），占所有入组人群的 18.4%⁹。

两年后，在 2018 ASCO 大会上，KEYNOTE-042 研究数据发布，证实帕博利珠单抗单药为 PD-L1 表达阳性的晚期 NSCLC 患者带来显著生存获益¹⁰。同时，针对晚期肺鳞癌患者的 KEYNOTE-407 研究数据也重磅发布，首次为无论 PD-L1 表达情况的晚期肺鳞癌患者，带来显著生存获益¹¹！

在 KEYNOTE-407 研究中，帕博利珠单抗没有重蹈覆辙，其联合含铂化疗一线肺鳞癌的方案相比含铂化疗方案带来了超过 5 个月的中位 OS 延长，降低了 29% 的死亡风险 ¹¹。

OS 分析：KEYNOTE-407 的全球数据（最后分析）¹¹

因为 KEYNOTE-407 研究设计允许化疗对照组患者在疾病进展后可交叉到帕博利珠单抗组，所以，真实的 OS 获益可能会因为化疗组二线免疫治疗带来的获益而有所「减弱」。在交叉校正后，帕博利珠单抗联合化疗带来的 OS 获益更加明显，mOS 延长了 8.0 个月，死亡风险降低 41%¹¹。

OS 分析：KEYNOTE-407 整体人群中交叉校正后的 OS 数据 ¹¹

如果美国 FDA 认为耐昔妥珠单抗联合含铂化疗一线治疗晚期肺鳞癌方案带来 1.6 个月的中位 OS 延长是一个重大进步，那帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗的方案带来的无异于是一场「革命」，推动肺鳞癌治疗从「旧社会」进入了「新社会」。

中国肺鳞癌患者的「春天」

KEYNOTE-407 研究为中国肺鳞癌患者带来了更大的「惊喜」。

在 2019ESMO 亚洲大会上，吉林省肿瘤医院程颖教授口头汇报了 KEYNOTE-407 研究中国人群数据。研究结果表明，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗降低了 56% 的死亡风险（HR = 0.44，95%CI 0.24～0.81），两组中位 OS 分别为 17.3 个月和 12.6 个月¹²。

OS 分析：KEYNOTE-407 全球数据和中国数据 ^11,12

帕博利珠单抗联合化疗同样显著延长患者的 PFS，降低 68% 的疾病进展或死亡风险，两组中位 PFS 分别为 8.3 个月和 4.2 个（HR = 0.32，95%CI 0.21～0.49）¹²。与全球数据相比，中国人群拥有更低的 HR 值 ^11,12，提示一线帕博利珠单抗联合化疗为中国晚期肺鳞癌患者可带来更优的生存获益。

PFS 分析：KEYNOTE-407 全球数据和中国数据^11,12

除此之外，对于中国人群，帕博利珠单抗联合化疗将 ORR 从 41.7% 提高到 78.5%，提高了 36.8%¹²。

ORR 分析：KEYNOTE-407 全球数据和中国数据^11,12

基于如此耀眼的 KEYNOTE-407 全球数据和中国人群数据，2019 年 11 月底，国家药品监督管理局（NMPA）帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞癌 NSCLC。

帕博利珠单抗会是上帝带给中国每年近 12 万的新发晚期肺鳞癌患者的一把钥匙，为他们打开通往「春天」的那扇大门？

唯一的「钥匙」

国内当前已有 8 个 PD-1/PD-L1 单抗获批进入临床应用，但能够证实在一线治疗中为肺鳞癌患者带来显著 OS 获益的，无论是单药还是联合治疗，帕博利珠单抗目前仍然是唯一一个^13,14,3。

PD-L1 单抗阿替利珠单抗在 IMpower 131 研究中显示了 PFS 获益，但未能显示 OS 获益¹⁵。国产 PD-1 单抗公布的结果中也仅有 PFS 的显著获益，OS 并未作为研究主要终点¹⁶。

IMpower 131：PFS 和 OS 数据¹⁵

因此，从各国诊疗指南来看，美国 NCCN 指南、ESMO 指南和中国 CSCO 指南都给予帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌最高级别的推荐^13,14,3。

美国 NCCN 指南、ESMO 指南和中国 CSCO 指南都给予帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗肺鳞癌最高级别的推荐 ^11,12,3

显然，在肺鳞癌的免疫治疗领域，帕博利珠单抗走在了前列，而且仍是「一枝独秀」。

肺鳞癌治疗尚欠「东风」？

在治疗数据上，帕博利珠单抗联合化疗方案都带来了「惊艳」的飞跃，但是创新药物的可及性是让这把钥匙转动并让中国肺鳞癌患者迈入「春天」的关键。

值得提及的是，几乎所有治疗肺腺癌的靶向药物因为疗效显著，无疾病进展生存的获益明显，其可及性在近几年得到了巨大的提升，驱动基因突变的肺腺癌患者都从中获益。这些靶向药物可及性的提升可谓是真正为国内肺腺癌患者「迈入春天」带来了「东风」。

在肺鳞癌治疗领域，高可及性的治疗药物仍基本停留在化疗时代。

近几年一直看着肺腺癌治疗突飞猛进的肺鳞癌治疗能否获得对等的机会，并迎来真正的转机？把我国肺鳞癌患者推进「春天里」的最后那股「东风」何时能到来？

两者的答案都值得关注和期待，更值得探寻和呼唤。

参考文献

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审核：陈静朱颖