公元前3世纪初，托勒密埃及是希腊化世界中的强国。它占有叙利亚南部、腓尼基、小亚南岸的一些希腊城市和爱琴海的部分岛屿，称霸东地中海。埃及成了叙利亚塞琉古王国称霸海上的劲敌。于是，争夺东地中海霸权，便成了塞琉古王国长期奉行的主要对外政策。
从公元前276年～前195年的80年间，塞琉古同埃及发生了五次战争，史称叙利亚战争。
第一次叙利亚战争发生在公元前276～前271年，由托勒密埃及国王托勒密二世面对着塞琉古帝国第二任君主安条克一世。
战争初期，安条克首先突袭成功，夺去了托勒密控制的叙利亚及南安那托利亚沿海地区。但托勒密在公元前271年重新夺回这些疆土，占领了腓尼基、凯勒叙利亚、小亚细亚南岸沿海地区及希腊的米利都等城，并将统治范围伸展到卡里亚及大部份的奇里乞亚；爱琴海上的城市同盟也处于埃及控制之下。
战后不久，小亚细亚的帕加马王国脱离塞琉古帝国宣布独立，并与埃及结盟，从而巩固了埃及在小亚细亚的地位。埃及虽占优势，但未取得决定性的胜利。国内也发生争夺政权的局部内战，借着托勒密专注于东面争战，托勒密同母异父的兄弟马格斯宣报他的昔兰尼加行省独立。昔兰尼加维持独立自至前250年才再被并归托勒密王国。
第二次叙利亚战争在公元前260一公元前253爆发，由塞琉古帝国第三任君主安条克二世与马其顿国王安提柯二世结盟，对战托勒密二世。
公元前261年，叙利亚塞琉古王国安条克二世继承王位；与当时马其顿国王安提柯二世（公元前277-公元前274年，公元前272-公元前239年）达成协议。
安提柯二世同样有意将托勒密埃及国王托勒密二世挤出爱琴海。安条克二世得到马其顿的支持后，对托勒密在亚洲的军事基地发动攻击。
通过第二次叙利亚战争，塞琉古帝国取得小亚细亚西岸的爱奥尼亚、叙利亚南部和西里西亚西部。但此后，巴克特里亚和帕提亚相继脱离塞琉古独立。
第三次叙利亚战争，又称为劳迪丝战争，是由继承权所引起。由塞琉古二世对战托勒密三世。
公元前246年，安条克二世去逝，其前妻劳迪丝之子继位称塞琉古二世（公元前246～前226 年）。
安条克二世曾娶托勒密埃及国王托勒密二世之女贝勒尼基为后，生有一子。贝勒尼基要求她刚刚当上国王的兄弟托勒密三世（公元前246～公元前222年）到安条克城扶助她儿子登基。但当托勒密抵达时，贝勒尼基和她的孩子已遭人暗杀了。于是托勒密三世在公元前246年向劳迪丝刚加冕的儿子塞琉古二世宣战，引发了第三次叙利亚战争（公元前246～公元前241年）。
战争之初，埃及很快占领了叙利亚、两河流域、帕提亚和巴克特里亚。
从最近发现的楔形文字中证实，他甚至进军至巴比伦。但到公元前245年，战局转对埃及不利。塞琉古二世击败了叙利亚的埃及军队，叙利亚和巴比伦尼亚各城市转向塞琉古方面。埃及海军也严重受挫于马其顿，但仍占有小亚南岸及爱琴海的一些据点。
塞琉古二世在面对与托勒密三世的战争中，也遭遇了国内的夺权危机。
他那跋扈的母亲要求他给予弟弟安条克•伊厄拉斯共同摄政权以及塞琉古领土中安纳托利亚的管治权，而安条克立即宣布独立，这一举动危及到塞琉古抵挡托勒密的努力。
在如此困境下，塞琉古二世在公元前241年，与托勒密三世达成合约，签订和平协议，因此，托勒密获得了叙利亚北岸，到了这时，托勒密王国达到了权力的顶峰。
第四次叙利亚战争发生在公元前221年至公元前217年，缘由是塞琉古王国同埃及之间为争夺叙利亚南部和腓尼基。交战双方是安条克三世与托勒密四世。
公元前223，安条克三世登上塞琉古王位之后，立即以恢复塞琉古一世所失去的帝国属地为已任，在东面他从希腊巴克特里亚王国扩展到印度，北至达达尼尔海峡，南至叙利亚。
到了公元前221年，他重新建立了塞琉古帝国对东部行省的控制及夺回安纳托利亚。这位雄心勃勃的国王继而视线转向叙利亚和埃及。
埃及因宫廷阴谋及大众的不稳定而大幅衰落。
刚登位的托勒密四世（前222年-前204年）马上便谋杀了他的母后贝勒尼基二世（公元前244年-公元前222年）。这个年轻国王很快便堕入弄臣的指掌中。他的大臣们利用自己绝对的权力谋取私利，却致使人民极度懊恼。
安条克三世积极在这混乱的局势中寻求利益。
在公元前221年发动入侵埃及战争失败后，他终于在公元前219年发动了第四次叙利亚战争。
他收复了在以色列的城市，当中包括泰尔。
但他没有马上进侵埃及，安条克三世在以色列等待了超过一年，整合着他的新领土及聆听托勒密王国的外交提案。
与此同时，托勒密的大臣索西比乌斯开始招兵买马，训练军队。他并非如以往般只从本地希腊人中招募希腊裔军队，也从本土埃及人中招募最少三万人当方阵步兵。这一奇招取得了成功，但它最终也对托勒密王朝的稳定性带来可怕的后果。
在公元前217年夏天，托勒密四世与拖延了很久的安条克三世交战，并在自伊普苏斯战役以来最大的一场战役──拉菲亚战役中将安条克三世击败。
拉菲亚战役，是塞琉古帝国与托勒密王国在第四次叙利亚战争的一场决定性战役，也是希腊化时代规模相当庞大的战役之一。
战后，安条克三世退到加沙，并派出使者向托勒密四世要回自方战士遗体来埋葬，但却在东方取得胜利，约公元前210～公元前204年，进军米底亚、帕提亚和巴克特里亚，迫使后者再次沦为属国，并与印度西北部诸小国订立了"同盟" ，从而控制了东西商业大道。
托勒密四世重新夺回了他在柯里叙利亚的控制，占领了全部叙利亚海岸，并维持到公元前198年的帕尼翁战役为止，然而因为许多埃及本土人参与这次战役而受到足够的军事训练，在民族意识兴起下发动大规模对托勒密王国的叛乱，进一步削弱托勒密王朝国力。
此次战役，也是托勒密王朝最后一场大型胜利。
公元前204年，托勒密埃及王国托勒密四世逝世，一场争夺摄政权的血腥冲突由此展开，主要因为王位继承人托勒密五世（公元前203年-公元前186年）仍只是一个五岁小孩子。冲突始于前国王的妻子及姐妹阿尔西诺伊被大臣阿加托克利斯和索西比乌斯谋杀。索西比乌斯的下场并不清楚，但阿加托克利斯应该当上摄政王很长一段时间，直至被一群亚历山大港暴徒私刑处死。摄政权一换再换，而王国也几乎处于无政府状态。趁着混乱好混水摸鱼，安条克三世筹划着第二次入侵柯里叙利亚。虽然塞琉古帝国与托勒密王国在第四次叙利亚战争后签订和平协定，然而希腊化时代大部分的条约仅限签订者在世才有效，只要其中一方过世条约随即作废。
公元前203年，叙利亚国王（波斯叙利亚王国）安条克三世和马其顿国王腓力五世（腓力五世•安提柯，公元前 221年-公元前179年）秘密勾结，私下签订了对埃及进行军事行动的条约，企图趁埃及内部混乱和外部力量削弱的机会，瓜分埃及在叙利亚、小亚细亚、爱琴海和海峡地带的领地。
根据这个协定，马其顿将获得爱琴海沿岸和昔兰尼，塞琉古帝国预定将埃及和塞浦路斯纳为所有。
这利益使得安条克三世更专注于与埃及的战争。
公元前202，第五次叙利亚战争（公元前202年-公元前195年）爆发。
安条克三世就像第四次叙利亚战争一样，在初期就突入叙利亚南部托勒密王国领土，直抵腓尼基和巴勒斯坦等地；直到在加沙这座戒备森严的城市前才让安条克三世的攻势受阻。
此时安条克三世决定返回叙利亚过冬，并分遣一些部队在要地据守，准备在公元前200年合适的季节再继续远征。
马其顿国王腓力五世则将已从属于埃及的爱琴海各岛和小亚细亚沿岸等城市征服。
而托勒密王国在这安条克三世过冬期间展开了反攻，由斯科帕斯率领下于冬季夺回大量失地，而安条克三世立即回军与托勒密军作战，两方在公元前200年夏季于戈兰高地帕尼翁附近的小村庄展开会战。
帕尼翁战役或译巴尼亚战役，发生在公元前200年，是塞琉古帝国（叙利亚）与托勒密王国在第五次叙利亚数场战争中的一场重要战役。
这场战役结束后，柯里叙利亚牢牢掌握在塞琉古帝国手中，结束托勒密王国对此地的控制。然而第五次叙利亚战争继续持续下去。
在帕尼翁战役后，安条克三世南进至加沙，并在公元前198年攻陷这座要塞。此时埃及门户洞开，但安条克三世决定不去进攻埃及本土，因为在那还有一支托勒密大军，围攻亚历山大港也可能旷日废时。同时，罗马密使到来要求马其顿国王腓力五世及安条克三世克制一下，不要再入侵埃及，因为罗马人不希望他们从埃及输入的谷物受到战争影响，这些谷物是意大利庞大人口的重要食粮。由于两个国王都无意入侵埃及本土，他们都乐意依从罗马的要求。
于是，安条克三世在公元前197年转为进攻托勒密在小亚细亚的领地和帝国在小亚细亚失地，一来这本就是安条克三世原先的计划，二来可以重新修复塞琉古一世在位时的疆土。
安条克三世在公元前196年入侵色雷斯，此时托勒密王国失去除了塞浦路斯以外的所有海外领地，并于公元前195年与安条克三世签订和约，并把女儿克利奥帕特拉一世嫁给托勒密五世，结束第五次叙利亚战争。