PARP抑制剂与罕见病药物

前沿

        随着4+7带量采购范围的进一步扩大，创新药以及研发过程中的伴随诊断服务接下来会受到越来越多的重视。免疫治疗相关的创新药中，随着5月份第五家PD-1药物--卡瑞丽珠单抗获批，以及前四家药企PD-1药物定价的相对亲民化（图1），国内肿瘤免疫治疗方向以PD-1为代表的浪潮可能已经过去。免疫细胞治疗方面，自2017年的风筝制药和诺华的两款CAR-T疗法（图2）获批，虽然其研发管线蓬勃发展，实体瘤方面的研究也一直在往前推进，但受细胞因子释放综合征等毒副作用，以及高昂的成本和售价等因素影响，目前上市的CAR-T药物的销售目标实现情况似乎并不理想。以奥拉帕利和尼拉帕利等PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂为代表的肿瘤靶向药物、罕见病相关孤儿药、感染以及心血管药物应该是二代测序在药物研发中的另一个广阔场景（图3）。

图1. 来源于 网络

图2. CAR-T细胞免疫治疗流程图：  来源于 网络

图3. 临床基因治疗适应症分析，图片来源于网络

一. PARP抑制剂药物

        报道显示对于卵巢癌患者，无论是否携带生殖细胞系BRCA突变，以及HRD是否阳性，均可从尼拉帕利药物获益（图4）。同时国内外众多制药公司对PARP抑制剂药物也是兴趣高涨（图5），合成致死学说在问世90年后终于开花结果。参考靶向NTRK融合的拉罗替尼作为广谱适应症药物获批，PARP抑制剂药物必然也会快速往广谱适应症方面拓展。在卵巢癌之外的其它癌种上，如胰腺癌，胃癌等，BRCA 以及BRCA外的其它DNA修复通路上的相关基因突变都有可能作为区分潜在获益患者的生物标志物。

图4A.尼拉帕利

图4B.尼拉帕利

图5A. 国内PARP抑制剂药物在研情况

图5B. 卵巢癌等4个癌种国内外患者群体数目比较，图片来源于网络

二. 罕见病药物研发

     全球范围内的罕见病约7000多种，5000多万患者，单基因（孟德尔遗传病）疾病约占80 % 。由于罕见病患病人数少、市场需求小、研发成本高，治疗药物研发受制药企业关注低，因此用于预防、诊断、治疗罕见病的药物常称"孤儿药"。 目前二代测序在单基因病方面最成熟的应用莫过于无创产前诊断(NIPT)，但目前NIPT以及NIPT plus能够检测的单基因病范围非常有限，而且目前对孕妇做到100%的全覆盖也是不可能的。因此罕见病患者群体规模上短期内不会因产前诊断技术的推广而有明显的下降。

     近年来，医药公司的药物研发管线中罕见病相关的研发项目显著增多：一方面得益于通过生物标志物对癌症患者的细分，让很多基于生物标志物开发的抗癌疗法获得了孤儿药资格；另一方面，监管机构对罕见病药物开发的优惠政策和罕见病患者群体提高对罕见病关注的努力也推动了医药公司在这方面的投入。至今，生物制药研究公司仍然继续研发566个药物治疗罕见病。研发的药物包括：151个罕见癌症药和82个罕见血液瘤药物，148个基因遗传性疾病，包括囊性纤维化、脊髓性肌肉萎缩症。38个神经紊乱药物包括肌萎缩侧索硬化症和癫痫。 

      2018年我国发布的《第一批罕见病》目录涉及的121种疾病中，国内有上市治疗药物的罕见病共计16种，仅占121种疾病的13%，上市药物数量为34个。目前虽然国内的孤儿药相关政策还没有建立起来，但国内目前在研仿的罕见病药物约有14种，随着以后相关鼓励政策的落地，相信会有越来越多的新兴药企加入到罕见病药物开发中。 罕见病中单基因病相关的基因检测及孤儿药上市后的伴随诊断都会是二代以及三代测序技术（重复序列区域的INDEL、CNV等结构变异）的另一个应用场景。

图6A. 全球范围内孤儿药销售增长

图7A. 境外有药，境内无药的21种罕见病

图7B. 国内在研仿的罕见病药物

未完待续。。。