Cerebal Cortex 基于弥散核磁共振成像的个体化皮层分区

摘要

皮层区域的空间拓扑特性因个体而不同。在个体中基于连接的功能和解剖皮层映射将促进结构与功能关系的研究。然而，与基于功能连通性的那些相比，从解剖学连通性得出的特定于个体的皮层拓扑属性的研究较少。我们旨在开发一种新颖的基于个性化解剖学连接的分区框架，并使用扩散磁共振成像（dMRI）技术来研究皮层区域空间拓扑特征的个体差异。使用高质量的，重复-session的 dMRI数据集（42个被试，每个被试2个sessions），通过基于体内解剖连接的分区来获取皮层分区。这些特定于个体分区的连接在个体内部表现出良好的可重复性，并且反映了个体在解剖脑组织中的个体差异。这些特定于个体化分区中的连通性比基于组脑图谱的连通性要匀质的多。我们发现这些解剖分区的位置，大小和拓扑在个体之间变化很大，并显示出有关个体差异的非冗余信息。最后，我们发现受试者之间在解剖学连通性方面的变异性与解剖学连通性模式的多样性相关。总体而言，我们确定了显示匀质的解剖学连接模式的皮层分区。这些分区显示出明显的受试者间空间变异性，可用于未来的功能研究中，来揭示人脑中的结构与功能之间的关系。

介绍

人脑在许多方面都具有明显的个体差异，包括宏观和微观的大脑解剖结构，功能组织，以及解剖学上的连通性。最近的个体水平的功能成像研究表明，皮层功能区域的大小，位置和空间排列在各个个体之间存在很大差异，并且还证明了特定于个体的功能网络拓扑结构可预测人类行为表型。为了研究皮质区域的空间拓扑特性，可以根据特定的宏观和微观解剖学标准（即，神经受体的细胞结构和分布）将皮质细分为多个子区域。尽管从组织学检查得出的细胞建筑区域提供了宝贵的信息，但是在体内个体中无法测量细胞建筑区域与功能之间的对应关系。用于分区皮层区域的一种替代标准是每个皮质区域的独特连通性特征，例如，由静息状态功能MRI（rs-fMRI）提供的功能连通性或扩散磁共振提供的解剖学连接性成像（dMRI）。尽管由rs-fMRI定义的功能区域与任务诱导的激活和有创皮层刺激图谱显示出良好的对应关系，但确切的结构-功能关系仍然难以理解。最近的研究表明，使用dMRI纤维追踪指定的皮质区域与细胞建筑区域高度重叠，并且解剖学连接指纹与许多认知任务中的功能活动相关。因此，在个体水平上基于解剖学连接性的皮层映射可以提供关键信息，以用于理解解剖学和功能性大脑组织之间的关系。迄今为止，尚无法使用基于特定个体的，基于解剖学连接性的全皮层分区，并且仍未探索解剖学连接性特征中的个体差异。
在这项研究中，我们旨在开发一种新颖的框架以使用源自dMRI 的解剖学连接性分布profile在个体水平上来划分大脑皮层，并使用这些解剖区域研究大脑组织中的个体差异。我们采用了基于人口层次的解剖学连通性的图谱集，称为“人类脑图谱图集”，作为迭代，个性化分割程序的起点，该程序类似于Wang等人提出的功能分割程序。我们利用了高质量的重复会话dMRI数据集（n = 42），这使我们能够将由技术不稳定引起的受试者内变异与受试者间变异区分开。使用每个对象的第一次和第二次扫描独立进行基于连接性的分区。在每个分区中对连接匀质性进行了量化。然后，我们检查了连接区域的位置，大小和整体空间拓扑的被试间变异性。与以前的研究相反，后者专注于区域分数各向异性，平均扩散率和宏观结构白质的几何形状的个体差异，本研究旨在研究基于解剖连通性的皮质区域空间特征的个体差异。最后，将这些受试者间变异性图与在每个皮质区域量化的连通性模式的多样性进行比较。

方法

基于连接的个体化分区方法（图1）包括以下步骤：
第1步：将基于人群的图谱集投影到个体的皮层功能区上。对于每个被试，将灰质色带和位于灰白相交界面处的体素组合在一起，以获得皮质色带，用作个性化的皮质图谱面罩。然后，使用正向和逆向非线性变换，将组级“人脑连接组图谱”中210个皮质区域的概率图（每个半球包含105个皮质区域）分别投影到个体受试者的灰质组织图上。这些基于概率的皮层种子被用作个体皮层解剖结构的初始推测。
步骤2：执行概率束线图以生成第一步中获得的每种概率皮层种子的解剖学连通性分布图。通过对5000条流线型纤维进行采样以近似其全脑连接模式，对扩散数据空间（本机结构空间）中个性化皮质图谱掩膜内的体素进行体素概率束摄影（Behrens等，2007）。 然后，设置一个较小的阈值以删除只有不超过2/5000个样本的体素的连通性信息，这些样本被视为“噪声”。此外，对每个皮层种子体素的全脑连接模式进行了下采样（例如5mm各向同性体素）以提高计算效率。根据落在皮质种子概率图内的整个体素的概率，然后以加权方式平均每个皮质体素的扩散连通性模式；然后推导相应区域的基于图集的连接配置文件。这些基于210个概率皮层种子的基于图谱的连接模式在以下优化过程中被用作初始“参考连接配置文件”。
步骤3：**根据最大皮尔逊与参考连接配置文件的相关性，将一个人的皮质功能区中的每个体素分配给一个区域。**为了提高计算效率，分配是在2个半球的皮质中分别执行的（即，一个体素只会分配给其所在的半球105个皮质区域中的1个）。在这项研究中，基于个性化连接性的分割优化过程类似于Wang和同事提出的策略（Wang等人，2015）。由个体受试者中每个体素的概率束摄影术得出的连通性谱与105个参考连通性谱相关。基于与参考连通性配置文件的最大相关性，将每个体素分配给105个区域中的1个。另外，我们将置信度值计算为最大和第二大相关值之间的比率。
步骤4：**生成新的参考连接配置文件，然后重新分配皮质带中的每个体素。**在上一步中将所有体素分配到105个子区域中的1个之后，在每个皮质区域中计算平均连通性分布图，在此期间，置信度值大于预选阈值的体素的扩散连通性分布图（在此处进行设置）到1.1）进行加权平均。这种加权策略可确保来自具有较高置信度级别的核心体素的连接配置文件比位于皮质区域边缘的体素的连接配置文件具有更大的权重。然后，对于每个区域，再次以加权方式对平均连通性分布图和参考连通性分布图进行平均，在此期间，参考连通性分布图的权重要大于平均连通性分布图，以减慢收敛速度。所得的连通性概况估计值用作下一次迭代的新参考连通性概况。然后，使用这些新的参考连接配置文件将皮质体素进一步重新分配到105个区域中的1个。
步骤5：迭代过程达到收敛。重复执行步骤4，直到算法达到预定的停止标准为止。在此，当连续2次迭代中99％的体素的分割模式保持相同时，停止迭代过程。
这种个性化的分区优化迭代过程，在每次迭代中使用这些新的参考连接配置文件，其中既包含总体图集信息，又包含单个被试的信息，确保了连接单元组织的特定于个体的皮质拓扑特征将逐渐随着迭代的进行，它从原始的人口图集中脱颖而出。最终，基于解剖学连通性的皮层分区将在每个个体中定位210个皮层区域。

图1.基于连接的个性化分区方法的框架。 该方法包括以下步骤：（1）将基于人群的人类脑连接组图谱分别投影到各个皮质带上。 （2）每个皮层种子的个体连通性谱是通过概率束测图得出的，并在以下优化程序中用作初始的“参考连通性谱”。 （3）根据与参考连通性分布图的最大相关性，将一个人的皮质功能区中的每个体素分配到105个子区域中的1个。 （4）分配后，以加权方式为下一次迭代计算出新的参考连接配置文件。 然后，将皮质体素进一步重新分配到105个子区域中的1个。 （5）重复步骤（4），直到迭代过程达到收敛为止。

结果

基于连接的个体化分区

我们使用从HCP数据集（N = 40）导出的一组图集作为初始化，我们采用了一种迭代方法，根据解剖学上的连通性对每个个体的大脑皮层进行了分区（图2为来自4个代表性受试者的图集和分区图）。使用来自同一个体的第一次和第二次扫描独立进行分区。使用Dice系数在所有皮层区域（即分区）中评估了主体间测试的重做重复性。在所有受试者中，平均重测重现性为0.72±0.07（均值±SD）。补充图S1说明了210个分区中的被试内部可重复性值。受试者的额叶皮层和颞叶皮层区域的受试者体内可复制性中等，尤其容易受到MRI EPI敏感性伪像的影响。另外，中央前回和内侧皮质中的区域表现出相对低的受试者内再现性。重要的是，个性化的皮质分区揭示了每个受试者的独特网络拓扑（针对分区图的不同视图，提供了补充图S2和S3），并反映了大脑组织的个体差异。皮层分区的受试者间平均相似度为0.39±0.11（Dice系数）。
图2.使用HCP数据集（N = 40）得到的组图集与侧面图和内侧图（来自ITK-SNAP（www.itksnap.org）的可视化）中来自4个代表性个体的个体化图谱的比较图 。 使用第一次扫描和第二次扫描以10个月的间隔独立估计基于特定于连接性的分区。 通过可视化，这些皮质分区显示出每个人独特的空间构型，并在各个sessions中稳定复制。

个体化水平分区生成匀质性特性连接区域

在每个分区中评估连通性均匀性，并在个体化图谱和组图谱之间进行比较（图3）。每个分区的扩散连通性匀质性在所有受试者中取平均值。与组图谱相比，在单个分区中估计的同质性显示出总体改善，尤其是在双侧颞叶中。然后在210个分区中的比较个体化分区图谱与组图谱之间的同质性（图3B）。出于可视化的目的，我们根据个体化分区中增加的同质性对x轴上的皮质区域进行了排序。对于几乎所有分区（210个中的208个），个体化分区中的连通性均匀性均显着高于组图谱（双样本配对t检验，P <0.001）。皮层带外侧的体素（白质和脑脊液）被去除后，在组图谱（背侧颗粒状岛状和外侧海马后外侧回）中显示较高同质性的两个区域中，图谱中的体素非常少（可能是白质和脑脊液），可能会产生匀质性的估计偏差（Gordon等人2017; Kong等人2018）。
然后，在考虑分区大小的情况下，通过平均所有分区的均匀系数来计算整个皮质的整体均匀性。 当对42位受试者进行平均时，组图谱和个体化图谱的扩散连通性均匀性值分别为0.33±0.02和0.47±0.02。 与组图谱集相比，个体化图谱显示连通性匀质性提高了41.69％（两样本配对t检验，P <0.001）。

图3.在单个分图谱集中观察到的扩散连通性匀质性比在组图谱集中更大。 （A）组图集和单个图集的扩散连通性匀质图。在所有受试者中平均每个皮质区域的扩散连通性匀质性。 （B）x轴包括皮质区域的列表，在个体化图谱中皮质区域的匀质性范围排序从低到高。细实线代表每个皮层区域的42名受试者的平均同质性。阴影区域表示42个对象的标准差（S.D.）。在大多数皮层区域（208个区域）中，除了2个区域以外，如果个体化图谱皮层区域（两样本配对t检验，P <0.001）的均质性明显高于组图谱。 （C）在整个皮质水平上，单个图谱的扩散连通性匀质性（0.47±0.02）显着高于组图谱的扩散连通性匀质性（0.33±0.02，两个样本配对t检验，P <0.001）。

连接区域的位置，大小和拓扑的个体间差异性

受试者的位置，大小和托拓扑的个体间差异性针对210个解剖分区中的每一个进行了量化（图4）。我们发现，这3个指标中的个体间差异性显示了分区间的不均匀分布。个体间的变异性在外侧额叶前额叶和颞-顶叶交界处较高，而在眶额叶，岛状，运动和皮层内侧区域的差异性最小。值得注意的是，这三个指标中的某些分区显示出不同的个体间差异性特征。例如，虽然初级听觉皮层和颞中回在拓扑上表现出强烈的受试者间差异性（图4C），初级听觉皮层显示的分区大小差异性较低（图4B），而中间颞上回显示个体间分区位置的变化适中（图4A）。此外，尽管顶枕连接区在分区大小上具有强烈的个体间差异性，但在个体之间显示出适度的位置和拓扑变化。
分区位置的差异性映射与分区拓扑的差异性之间的相关性（r = 0.80，P <0.001）比分区大小的差异性和位置差异性之间的相关性强（r = 0.53，P <0.001） 或拓扑差异性（r = 0.56，P <0.001）（有关散点图，请参见补充图S4），表明皮质区域的空间拓扑同时取决于该区域的大小，位置和形状 ，空间拓扑的个体间变异性受位置差异的影响大于受尺寸或形状差异的影响。 总的来说，这些发现表明解分区的大小，位置和拓扑可能反映了大脑组织中受试者间差异性的不同方面。

图4。基于连通性区域的位置、大小和拓扑的个体间可变性。在210个分区中，测量了（A）地块位置（B）地块尺寸和（C）地块拓扑的个体间差异性。地块位置变异图与地块大小的可变性有很强的相关性（r=0.53，P<0.001），与地块拓扑变化有更强的相关性（r=0.80，P<0.001）。此外，地块大小的差异图显示出与地块拓扑变化的强相关性（r=0.56，P<0.001）（散点图见补充图S4）。所有的个体间间差异性图都是由潜在的受试者内变异性校正的。

连通区域的个体间空间变异性与连通性多样性有关

我们探讨了显示高个体间变异性的区域是否也显示出多样化的解剖连接。连通性多样性是用连通性熵来评价的（见方法）。在顶叶、顶枕交界处、前额叶上皮质、后扣带回和岛叶中发现了高结构连接性熵，这与Mars等人报道的体素结构连接熵测量结果一致。（2018年）。我们发现，扩散连接性分布的个体间变异性与扩散连接性熵呈中度相关（r=0.18，P=0.009）（图5，散点图也见补充图S5）。更具体地说，在整个大脑皮层，结构连接性熵与分区位置（r=0.14，P=0.046）、分区大小（r=0.29，P<0.001）和分区拓扑图（r=0.17，P=0.015）的个体间变异性具有中度相关性。这些观察结果表明，在扩散连接性中表现出更高个体间变异性的区域往往具有更多样化的连接性模式。

图5.扩散连通性差异性与连通性多样性正相关，并且两者都与连通性区域的受试者间空间可变性正相关。 定量分析了210个皮层分区的扩散连通性可变性，可变性图（A）与扩散连通性熵（B）呈中等但显著的相关性（r = 0.18，P = 0.009）。 整个区域的扩散连通性变异性跨整个大脑皮层与分区间位置（r = 0.30，P <0.001），分区大小（r = 0.23，P = 0.001）和分区拓扑（r = 0.26，P <0.001）之间的受试者间变异性显着相关。 此外，扩散连通性熵表明与跨整个大脑皮层的分区位置（r = 0.14，P = 0.046），分区大小（r = 0.29，P <0.001）和分区拓扑（r = 0.17，P = 0.015）之间的个体间差异性显着相关。（散点图参见补充图S5）。

讨论

在这项研究中，我们基于解剖连通性对大脑皮层进行了分区，并研究了大脑皮层的空间拓扑特征的个体差异。我们发现，个体化分区方法可以产生具有良好重复性的皮质分区块，并且分区可以反映大脑组织的个体差异。此外，这些解剖块的位置、大小和拓扑显示了个体间的巨大差异。扩散连接性的个体间差异性也可能与连接模式的多样性有关。总的来说，我们的研究提供了一种基于解剖连通性的个体大脑皮层区域的方法，这可能有助于将来对结构-功能关系的深入研究。

利用解剖学连接揭示大脑皮层组织的个体差异

神经科学领域传统的研究方法主要依靠组水平分析来推断一般规律。然而，最近的研究，特别是基于rs-fMRI的研究，已经证明了在将影像学特征与行为或临床症状联系起来时，解释大脑组织中个体差异的重要性。Mueller等人发现个体间功能连接的可变性是人脑的一种基本属性，可能是大脑皮层进化扩张的结果（Mueller等人。2013年）。Finn等人研究表明，个体受试者的功能连接模式是独特的，可以被视为“指纹”，它可以预测认知能力，如流体智力（Finn等人。2015年）。最近，一些研究进一步发现，不仅连接性的强度，而且大脑区域的拓扑特征，如大小、形状和位置，在个体之间具有高度的差异性，并且与行为相关（Kong et al。2018；Li等人。2019年）。与大量绘制个体特定功能性皮层网络的工作相比（Wang等人。2015年；Gordon等人。2017；Kong等人。2018；Li等人。2019年），缺乏一种基于个体化解剖连通性的整体皮质分区技术。在本研究中，我们提出一个个体化的分区策略，可以捕捉解剖区域的空间排列上的个体差异。一个可靠的基于结构连通性的、对个体差异高度敏感的分区将使人们能够研究个体内这些分区的功能和解剖特性，从而促进解剖学和功能之间的联系的研究。未来的研究也可能揭示这些联系在大脑发育和疾病中是如何变化的。

微尺度细胞结构学与宏观尺度连接组学的组织特征

深入了解微结构与连通性之间的关系，是推进人脑组织研究的需要。先前的研究表明，基于连通性的皮层分组与组织学分区密切相关（Anwander等人。2007年；Klein等人。2007年）。在最近的一项研究中，研究人员进行了跨尺度分析，发现由dMRI数据获得的宏观结构连接性与人类皮层细胞结构特征，特别是皮层第3层神经元的大小之间存在着显著的关联（van den Heuvel et al。2015年）。此外，在可以将结果与现有细胞结构图进行比较的情况下，可以观察到细胞结构区和皮质区之间的高度重叠，这些区域使用dMRI纤维束描记术获得的解剖连接剖面图（Johansen Berg et al。2004年；Mars等人。2011年；Henssen等人。2016年）。这一先前的证据表明，两种形态的皮质区的空间特征是一致的。在本研究中，由结构连接性得出的皮层区域拓扑图的个体间变异性与细胞构造分区确定的受试者间变异性一致（Amunts等人，1999、2004、2005；Zilles和Amunts 2013；Bludau et al。2014年；Henssen等人。2016年）。例如，与额叶下回相比，眶额皮质的受试者间差异性降低，得到了Fo1、Fo2、Fo3和BA44/45的细胞构造概率图的支持（Amunts等人。2004年；Zilles和Amunts 2013年；Henssen等人。2016年）。此外，在额叶顶皮质、前额叶前叶和后脑岛发现，受试者间拓扑变异性持续降低，然而，在组织学定义的皮质区和基于扩散连通性的分区中，在顶叶下叶和顶叶上观察到持续增加的受试者间拓扑差 异性。这些发现为微尺度细胞结构学的组织特征与宏观尺度的连接组学之间的联系提供了进一步的证据。

高个体间差异区域的解剖连通性是多样的

在我们的研究中，一个有趣的观察是，具有较高个体间变异性的区域，其解剖连通性往往更具多样性。先前对功能连接性中个体间变异性的研究已经证明了远距离连接性和个体间功能变异性之间的正相关关系（Mueller等人。2013年）。在这里，我们展示了个体间联系的适度性和多样性的联系。在顶叶、顶枕交界处、前额叶上皮质、扣带回后部和脑岛观察到个体变异性增加和结构连接熵增加，这可能与体素结构连接熵测量结果一致（Mars等人。2018年）。这些观察结果表明，在解剖结构上具有高度个体间变异性的大脑区域可能具有集线器状的特性，并且具有不同的连通性。

多模式皮层图谱

到目前为止，已经开发了基于不同模式（即结构、功能和连通性）的各种脑图谱。虽然这些模式的许多特征彼此密切相关，但确切的关系尚待揭示。这个问题需要进一步研究大脑结构、功能和连通性的神经生物学测量值的收敛性或发散性（Eichhoff等人。2017年）。由于经典的脑分区集中在平均大脑上，可能会掩盖个体间皮层区域排列的差异；因此，有必要在个体水平上比较不同模式的皮层分区。最近的研究还表明，人类大脑皮层的功能分区可能是状态依赖的，并且在很大程度上根据任务负荷进行重新配置（Salehi等人。2018年），这就需要一个个体化的解剖图谱，以进一步探索功能重构过程是否受到解剖连通性的限制。
我们还比较了个体间扩散连接的可变性和功能连通性的可变性、皮质厚度的可变性和脑沟深度，但没有发现相关性（见补充材料和图S6）。这种差异可能是由于解剖特征与功能特征没有紧密联系。例如，功能连接性变异性和皮质厚度变异性之间缺乏关联性的报道（Mueller等人。2013年）。我们推测功能连接和解剖连接之间的联系也可能在整个皮质地幔中有所不同。这些初步的观察结果可能会为将来探索大脑功能-解剖关联中个体间差异的研究提供建议

局限性和未来方向

这项研究的一个潜在限制是缺乏一种体内方法来交叉验证基于连通性的分区的位置和边界。与在个体水平上划分皮层功能网络不同，在个体验证过程中，可以结合任务功能磁共振成像激活或术中电刺激来进行，但这些单独层次分区的位置和边界的准确性无法在体内得到验证。未来的研究应该用死后大脑的离体解剖方法来验证个体化分组中某些皮层区域的准确性。
此外，由于受试者内和受试者之间的变异性测量可能取决于皮层细胞的粒度水平，因此本研究得出的测量方法仅适用于特定的分区方案（来自人脑网络图谱的210个分区），不应简单地推广到其他尺度，不同研究之间的比较应该考虑到粒度的程度。

结论

在这项研究中，我们根据个体的解剖连接性对大脑皮层进行了分区，并研究了大脑皮层包的空间拓扑特征的个体差异。我们的数据提供了证据，基于解剖连通性信息的皮质分区显示出在分区块位置、大小和拓扑上的显著的个体间差异。这项研究提供了一种基于解剖连通性的个体大脑皮层区域的绘图方法，这可能有助于将来对结构-功能关系的深入研究。

参考文献

基于弥散核磁共振成像的个体化皮层分区.