等时替代模型（ Isotemporal Substitution Model）

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一、等时替代模型

每个人一天的时间是有限的，只有24小时，所以就需要我们在各种事情之间去支配这些有限的时间。

当我们每个人在决定某个时间要从事某项活动时，我们也同时承担着从另一项活动转移出来所需要付出的成本和代价，这些成本和代价有大有小，因此，我们每个人自由选择从事某项活动的这个行为也具有高度的异质性。

不同行为活动给人体健康带来的影响不仅取决于某项特定活动，还取决于它所取代的活动。

（一）定义

等时替代模型（Isotemporal Substitution Model） 是指在相同时间内，用一种类型的活动时间变量去代替另一种类型的活动时间变量，从而观察一种类型的活动时间去替换另一种类型的活动时间对健康结果变量的影响效应量。

因此，使用等时替代分析可以将因果问题重新定义为一个等时替代问题，即在给定的时间内，我们用A活动去替代B活动，从而消除参与活动或转移活动的这种异质性。

（二）特点

等时替代模型是在营养学研究中发展起来的，是营养流行病学中含热量食品建模的标准方法，近年来被用于体力活动研究，以评估一种活动替代另一种活动对健康的影响¹。

• 优点： 与传统模型相比，等时替代模型的结果更能反映真实的关系。允许比较一种活动类型的固定时间与从事另一种活动的相同时间的替代，有助于回答最相关的问题

• 缺点： 解释结果时可能会产生混淆，模型中某项活动的系数表示用该活动的等量时间替代剔除活动的等量时间的效果

  • 饮食分析中的总能量、体力活动分析中的总自由支配时间，都是较强的混杂因素，与各项健康指标有较强的相关性²。

（三）传统ISM

传统 ISM 以多元线性回归分析为基础，其系数表示了在保持总体活动时间不变的情况下，用一种类型的活动去替换另一种类型的活动对健康结果变量的估计效果，是一种虚拟的估计。

（四）成分ISM

时间数据实际上属于成分数据，使用时间的绝对量进行 ISM 分析会导致多重共线性问题，以各行为活动为自变量时应首选成分数据分析方法（compositional data analysis，CoDA），将各行为时间使用作为一个结构性整体来研究³。

1. 基础理论

1）成分数据的代数空间——单形空间(simplex)

2）等距对数比(isometric log ratio, ilr)变换⁴

2. 成分ISM分析过程

成分ISM，对各行为活动的时间数据进行等距对数比（isometric log ratio，ilr）转换，然后用转换后的时间数据拟合线性回归模型，接着对模型各系数进行 ilr 逆转换，得到各成分与结局变量在单形空间拟合的回归系数，并据此计算变化预测矩阵，最后根据变化预测矩阵计算时间重新分配后产生的效应，以便解释响应变量的变化。

二、相关文献阅读

论文题目：Associations of sedentary time and physical activity with adverse health conditions: Outcome-wide analyses using isotemporal substitution model
该论文于2022年4月28日发表在柳叶刀子刊 EClinicalMedicine 上

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（一）论文基本情况 (Summary)

1. Methods

• 研究对象：360,047名 UK Biobank 的参与者，年龄 37-73 岁，纳入研究时没有患有 45 种常见的非传染性疾病 (NCD) 。
• 研究目的：研究久坐时间与 45 种非传染性疾病风险的综合关联，使用等时替代模型来评估用轻度身体活动 (LPA)、中度身体活动 (MPA)、剧烈身体活动 (VPA) 来替代久坐时间是否与一些非传染性疾病的风险较低相关。

2. Finding

1. 报告> 6小时/天与≤2小时/天久坐时间相比，45种非传染性疾病中的12种（26.7%）的风险更高，包括缺血性心脏病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性肾病、慢性肝病疾病、甲状腺疾病、抑郁症、偏头痛、痛风、类风湿性关节炎和憩室病。
2. 从理论上讲，用等效的 LPA、MPA 和 VPA 代替久坐时间分别与 4、6 和 10 种非传染性疾病的风险降低相关。
3. 在久坐时间（> 6 小时/天）中，用等效的 VPA 代替 1 小时/天的久坐时间与 5 种非传染性疾病（糖尿病、抑郁症、慢性肝病、憩室病和睡眠障碍）的相关性更强，风险降低幅度更大11%-31%。

（二）研究方法

1. Study design and population

关于 UK Biobank (英国生物银行) ：这是一项前瞻性、基于人群的队列研究，研究对象为在 UK Biobank 注册的参与者。2006 年 4 月至 2010 年 12 月期间，UK Biobank 从普通人群中招募了 502,528 名成年人（37-73 岁），他们在英格兰、苏格兰和威尔士的 22 个评估中心之一完成了触摸屏和护士主导的问卷调查，进行了身体测量，并提供了生物样本。

参与者的基线评估包括详细评估病史，生活方式和营养习惯，身体检查和血液取样，该平台是国际上公认影响力较大的生物医学大数据平台。

2. Exposure variables

• 暴露因素：
• 久坐时间 (sedentary time)：sum of television watching, computer using and driving behaviour
  看电视、使用电脑和开车的时间是成年人最普遍的三种休闲久坐行为——通过研究对象自我报告获得
• 体力活动 (physical activity) ：measured by International Physical Activity Questionnaire questionnaire
  相关问题改编自国际身体活动问卷 (IPAQ) 简短表格——这些问题记录了三种不同强度活动（轻度、中度和剧烈）的频率和持续时间
  参与者每周参加每个级别的体育活动的天数乘以每天进行该活动的分钟数，可得出每周花费在每个活动类别上的总分钟数，进而计算每天花费的平均小时数

3. Outcome ascertainment

• 研究的主要结果是 45 种非传染性疾病的发病率
• 从纳入开始对参与者进行随访，直至首次 NCD 的发病率、死亡日期或随访结束（2020 年 9 月 30 日）
• 根据世界卫生组织国际疾病分类第十修订版 (ICD-10) 对偶发非传染性疾病的诊断进行编码
  • 涉及八个 ICD-10 疾病：肿瘤、内分泌、营养和代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、循环系统、呼吸系统、消化系统、肌肉骨骼系统

4. Covariates

Covariates	Value
age	/
sex	/
ethnicity	White, Black, South Asian, Mixed background
socioeconomic status	Townsend Deprivation Index (汤森剥夺指数) quintiles
employment status	worked, unemployed, retired, others
education attainment	college or university degree, professional qualifications, others
smoking status	never, former, current
consumption of alcohol intaking	continuous, g/day
body mass index	BMI，kg/m²

5. Statistical analysis

1）描述统计分析

使用描述性统计通过久坐行为总结了基线特征：

• 定量数据：正态分布数据，报告其平均值和标准差 (SD) ；非正态分布的连续变量，报告其中位数和四分位数范围
• 分类数据：采用例数（百分比）描述，采用卡方检验或方差分析进行分析

2）回归分析

• Cox 比例风险模型(Cox proportional hazards models)： 以年龄为时间尺度，用于估计个体非传染性疾病久坐时间的风险比 (HR) 及其 95% 置信区间 (CI)
• 所有模型都针对性别、种族、汤森剥夺指数、就业状况、教育程度、吸烟状况、酒精摄入量和体重指数进行了调整
  • 从理论驱动挑选协变量，而非从数据驱动挑选变量纳入模型
  • 例如，与女性相关的非传染性疾病（乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌）的多变量模型，针对绝经状态和激素替代疗法进行了调整
  • 基于 Schoenfeld 残差的测试检查了比例风险假设，结果表明没有违反假设

3）非线性关系分析

当回归模型中的自变量和因变量呈非线性关系时，有两种解决办法：
①将连续型变量转化为分类变量，但是在确定分类变量数目以及节点时位常常带有主观性，且会造成信息损失
②直接拟合自变量和因变量之间的非线性关系，即绘制限制性立方样条图

“The non-linear associations were tested by restricted cubic spline functions. ”
本文即采用RCS方法

• 限制性立方样条图(Restricted cubic spline, RCS)
  • 样条回归：本质上其实是一个分段多项式，但它一般要求每个节点上连续且二阶可导，这样是为了保证曲线的平滑性。
  • 适用条件为：
    • 1、数据无法用一条直线描述
    • 2、数据多项式回归效果一般好
    • 3、本身想要了解某个事件前后变化的趋势
    • 4、发现数据在某个节点前后趋势发生了改变
  • 样条回归在曲线两头的预测区间往往会非常宽，因此需要再加一个边界限制条件，即限制性立方样条图。
• 似然比检验：通过比较包括或不包括样条的模型来检查久坐时间的非线性
• 人群归因分数 (population attributable fraction, PAF)：用来量化久坐时间对个体非传染性疾病负担的贡献

4）等时替代模型

• ISM 用于估计将久坐时间替换为具有不同身体活动强度（轻度、中度和剧烈）和睡眠持续时间的连续变量对个体 NCD 风险的影响
• ISM 分析做出了一个更现实的假设，即一种行为的增加将伴随着另一种行为的等效持续时间（等时）的减少，而所有行为的总时间保持不变

5）敏感性分析

在敏感性分析中，这篇文章进行了一系列分析来检验研究结果的稳健性：

1. 针对不同强度的体力活动和睡眠强度，对模型进行调整拟合，以检查其他活动在久坐时间与个体 NCD 之间的关联中的统计独立作用（Partition models that additionally adjusted for different intensity of physical activity and sleeping were fitted to examine the statistically independent roles of other activities in the associations between sedentary time and individual NCD. ）
2. 排除了在招募后两年内发生非传染性疾病的情况，减少反向因果关系对这些发现的潜在影响
3. 在一个完整的队列中重复主要的分析工作，通过链式方程计算多重插补模型 (multiple imputation models) 以估计缺失数据，减少缺失数据对结果造成的偏差
4. 为避免吸烟造成的混杂偏倚，在排除了当前吸烟和之前吸烟的参与者后，再次对数据进行分析
5. 由于多次测试可能导致 I 型错误膨胀，因此使用 Bonferroni 方法对所有分析进行了多次测试校正（对于 45 次测试，P < 0.0011）

（三）研究结果

Table1，按久坐时间显示了研究人群的基线特征
共纳入了参加 2006-2010 年测试的 360,047 名参与者（54.5% 为女性），参与者的平均年龄为 55.8±8.1（范围 37-73）岁，所有参与者都被跟踪到 2020 年，有 67,034 名（18.6%）参与者报告了超过 6 小时/天的久坐时间。

1. sedentary time与风险的相关性

(1) 久坐时间总体上与 17 种 NCD 的风险相关

• 17 种非传染性疾病中有 14 种存在线性关联，包括缺血性心脏病 (IHD)、肺癌、慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、糖尿病、甲状腺疾病、偏头痛、睡眠障碍、焦虑、慢性肝病(CLD)、慢性肾病 (CKD)、炎症性肠病 (IBD)、憩室病和类风湿性关节炎
• 久坐时间与另外 3 种非传染性疾病（痴呆、抑郁、精神分裂症）之间的关联是曲线的

(2) 久坐时间与 45 种 NCDs 中的 12 种风险较高相关

• 久坐时间与精神分裂症的风险呈负相关，与每天久坐≤2小时的人相比，每天久坐>6小时的人患12种慢性病的风险增加26.7% (95% CI: 0.18-0.38),包括偏头痛、类风湿性关节炎、COPD、糖尿病、痛风、CKD、CLD、哮喘、甲状腺疾病、抑郁症、憩室病和 IHD (P < 0.0011)

例：Ischaemic heart disease与sedentary time的相关性

2. 减少sedentary time可以降低NCD发生率

如果所有参与者的久坐时间减少到每天 6 小时以下，则理论上不会发生 3.7%-22.1% 的非传染性疾病病例。

3. sedentary time的等时替代效果

• ISM的结果如 Table 2 所示：将 1 h / day 的久坐时间替换为等效的任何活动与糖尿病和 CKD 存在有益的关联，包括睡眠时间 ≤ 7 h / day、睡眠时间 >7 h / day、LPA、MPA 和 VPA。
  • 用等效的 LPA 代替 1 h / day 的久坐时间与糖尿病、CKD、憩室病和抑郁症的小幅降低相关，风险降低 2%-5%
  • 用等效的 MPA 代替 1 h / day 的久坐时间与 6 种非传染性疾病（包括糖尿病、CKD、COPD、憩室病、CLD 和痴呆）的风险降低相关，风险降低 2%-12%
  • 用等效的 VPA 代替 1 小时/天的久坐时间与 10 种非传染性疾病（糖尿病、CKD、COPD、憩室病、抑郁症、CLD、IHD、肺癌、IBD 和睡眠障碍）中的 6 种风险降低相关

（未完全展示）
……

4. 用LPA、MPA和VPA代替sedentary time对几种NCD有线性影响

• 虽然用等效的身体活动代替了不同的每日久坐时间，但我们发现用 LPA、MPA 和 VPA 代替久坐时间对几种 NCD 有线性影响。
  • 例如，用 VPA 代替 0.5 h / day 的久坐时间与 COPD 和糖尿病风险降低 10% 和 8% 显着相关
• 久坐时间取代另一种行为和久坐时间被另一种行为取代的效果是不对称的
  • 例如，用相同的久坐时间代替 1 h / day 的 VPA 与糖尿病和 CKD 风险分别增加 17% 和 12% 相关（Table S4）
  • 在久坐时间超过 6 h / day 的参与者中，用等效的 MPA 代替 1 h / day 的久坐时间与 COPD 和痴呆风险分别降低 8% 和 21% 相关（Table 3）

5. 敏感性检验结果

CVH 和中风事件之间关联的稳健性通过几项敏感性分析进行了检验。

• 在分区模型中，对睡眠持续时间和不同强度的身体活动的额外调整并未从本质上改变久坐时间与个体 NCD 之间的关联，这表明这些关联在统计学上独立于身体活动和睡眠
• 作者在随访至少 2 年的参与者中重复了主要分析，比较 > 6 h / day 到 2 h / day 久坐时间的个体 NCD 的 HR 相似
• 久坐时间与具有多个估算数据的个体 NCD 之间的关联表明 HR 基本保持不变
• 非吸烟参与者的结果与主要分析基本一致，即久坐时间与非传染性疾病的高风险相关，除了 IHD。

（四）讨论

1. 研究主要结论

• 文章基于英国一项大型前瞻性研究的综合分析，发现：
  • 久坐时间与 14 种非传染性疾病呈线性剂量反应关联。
  • 发现 > 6 h / day 的久坐时间与 45 种非传染性疾病中的 12 种风险增加相关，在统计学上与身体活动和睡眠无关
  • 用与 LPA 和 MPA 相当的 VPA 代替久坐时间可能与降低更多类型非传染性疾病的风险有关

2. 创新点

• 该论文研究中的健康状况范围扩大了之前针对久坐时间和非传染性疾病的研究
• 提供了久坐时间与一些很少研究的非传染性疾病的综合前瞻性关联，例如偏头痛、类风湿性关节炎、痛风、CKD、CLD、甲状腺疾病和憩室病
• 当前的公共卫生体育活动建议主要基于非替代模型的流行病学证据，该论文的研究结果表明，与以前的“静态”方法相比，ISM 提供了更丰富、更具体的信息。
• 研究结果补充了身体活动建议，即用身体活动代替久坐时间对综合 NCD 风险的影响，而不是只关注久坐时间和身体活动的单独影响

3. 局限性

• 因果关系的结论需要谨慎作出，不能完全排除残余混杂因素
• 久坐时间和身体活动信息是主观测量的，这可能会导致测量偏差
• 研究中定义的久坐行为不全面，没有捕捉到例如职业久坐等其他活动，结论不能推广到完全久坐，未来的研究工作可将当前的分析集扩展到总久坐时间
• 没有将综合饮食行为作为协变量包括在内，这可能会影响一些非传染性疾病的发病率
• 非传染性疾病之间的相互联系没有被充分考虑，非传染性疾病发病的时间顺序可能会产生残余偏差
• 基线时的久坐习惯可能在随访期间发生了变化，该研究未考虑这些变化
• 应进一步研究将当前研究结果外推到更年轻的人​​群⁵

参考文献

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1. Saunders TJ,Chaput J-P,Tremblay MS.Sedentary Behaviour as an Emerging Risk Factor for Cardiometabolic Diseases in Children and Youth[J].Can J Diabetes.2014,38:53-61. ↩︎

2. Loprinzi PD,Cardinal BJ,Lee H,Tudor-Locke C,etal.Markers of adiposity among children and adolescents:implications of the isotemporal substitution paradigm with sedentary behavior and physical activity patterns[J].Diabetes Metab Disord.2015,14:46. ↩︎

3. Chastin S F M, Palarea-Albaladejo J, Dontje M L, et al. Combined effects of time spent in physical activity, sedentary behaviors and sleep on obesity and cardio-metabolic health markers: a novel compositional data analysis approach[J]. PloS one, 2015, 10(10): e0139984. ↩︎

4. EGOZCUE J J, PAWLOWSKYGLAHN V, MATEUFIGUERAS G, et al. Isometric logratio transformations for compositional data analysis[J]. Mathematical Geology, 2003, 35(3): 279-300. ↩︎

5. Associations of sedentary time and physical activity with adverse health conditions: Outcome-wide analyses using isotemporal substitution model. E Clinical Medicine, April 28, 2022 ↩︎