2020-09-15 急性粒细胞白血病预后代谢风险模型的系统构建和验证

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摘要

背景：急性骨髓性白血病（AML）是一种异质性疾病，具有复发性基因突变和与疾病相关的基因表达中的变异，可能对预后预测有用。
方法：从GEO，TCGA和TARGET数据库下载AML的数据。通过LASSO分析鉴定预后代谢基因以建立代谢模型。通过与时间有关的接收器工作特性曲线和曲线下面积（AUC）量化模型的预后准确性。生存分析通过对数秩检验进行。通过基因集富集分析（GSEA）评估了不同代谢风险状态下的富集途径。
结果：我们鉴定了九个基因，以构建高危与低危组中较短生存期的预后模型。该预后模型显示出良好的预测效果，在训练，成人外部和小儿外部队列中，AUC的5年总生存率分别为0.78（0.73-0.83），0.76（0.62-0.89）和0.66（0.57-0.75）。多变量分析表明，在训练，成人外部和儿童外部队列中，代谢特征具有独立的预后价值，危险比分别为2.75（2.06-3.66），1.89（1.09-3.29）和1.96（1.00-3.84）。与经典预后因素的预测相比，将代谢特征和经典预后因素相结合可改善5年总生存期预测（p<0.05）。GSEA揭示大多数途径与代谢相关，表明潜在的机制。
结论：我们发现了AML中代谢功能异常，并建立了预测AML患者生存的预后模型。

方法

数据集和数据收集

从相应的数据集中检索并下载了三个AML队列的基因表达谱。从GEO数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）下载GSE37642（16）数据集的原始微阵列数据，并在不同阵列之间进行了标准化。来自TCGA-LAML数据集和TARGET-AML数据集的RNA-seq数据可从UCSX Xena网站（https://xenabrowser.net/datapages/）

代谢基因集的构建和验证

该GSE37642数据集用作训练队列以构建代谢风险模型。TCGA-LAML和TARGET-AML数据集分别用作成人和儿童AML验证队列。根据训练队列中确定的统一公式为每个患者生成代谢风险评分。根据survminer软件包确定的最佳代谢风险评分标准，将患者进一步分为高危和低危组。

GSEA

使用GSEA v4.0.2软件（http://software.broadinstitute.org/gsea/login.jsp）来鉴定潜在的生物学途径，并使用c2.cp.kegg.v7.0比较高代谢风险组和低代谢风险组.symbols基因集。使用来自c2.cp.kegg.v7.0.symbols的代谢途径相关基因集为GSE37642数据集生成了代谢特征。仅包括验证队列以进行丰富的途径分析。标称p <0.05被认为具有统计学意义。基因云生物技术信息（GCBI）和cytoscape 3.7.2用于探索模型相关的代谢蛋白与其他已知相关蛋白之间的相互作用。

统计分析

绘制了随时间变化的接收器操作特征（ROC）曲线，以评估三个队列中代谢信号的预测性能。使用生存ROC软件包计算ROC曲线下的面积（AUC）。总生存期（OS）定义为主要结局，并计算为诊断或研究因任何原因死亡的日期。使用“生存”软件包绘制Kaplan–Meier曲线，并使用对数秩检验进行比较。通过单变量和多变量Cox分析探讨了临床和遗传信息对预后的影响。诺模图用于可视化和整合OS的代谢特征和经典独立危险因素，年龄和遗传风险评分，并通过校准评估其一致性。AUC用于评估和比较候选因素的预后价值。所有统计分析均使用R软件（版本3.6.0）和SPSS 24.0版软件（SPSS，Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）进行。p <0·05被认为具有统计学意义。