衰老肺基质改变导致黑色素瘤休眠
美国约翰霍普金斯大学Ashani T. Weeraratna研究组揭示衰老肺基质改变导致黑色素瘤休眠。2022年6月1日,国际知名学术期刊《自然》发表了这一成果。
他们展示了衰老肺微环境促进了一个允许休眠的播散癌细胞有效生长的生态位 - 与衰老的皮肤相反,其中与衰老相关的变化抑制黑色素瘤的生长但驱动扩散。这些微环境的复杂性可以通过表型转换模型来解释,该模型认为黑色素瘤细胞在增殖细胞状态和较慢循环的侵袭性状态之间转换。先前的研究表明,真皮成纤维细胞在衰老过程中促进黑色素瘤的表型转换。
他们现在将 WNT5A 鉴定为肺内黑色素瘤播散性癌细胞休眠的激活剂,这最初使黑色素瘤细胞能够在转移性生态位中有效扩散和定植。衰老诱导的肺成纤维细胞重编程增加了可溶性 WNT 拮抗剂 sFRP1 的分泌,该拮抗剂抑制黑色素瘤细胞中的 WNT5A,从而实现有效的转移性生长。他们还确定酪氨酸激酶受体 AXL 和 MER 促进黑色素瘤细胞内的休眠-再激活轴。总体而言,他们发现远端转移微环境中由衰老引起的变化促进了肺中休眠黑色素瘤细胞的有效再激活。
据介绍,来自原发性肿瘤的扩散性癌细胞可以在远端组织中定植,但可能需要几年时间才能形成明显的转移,这种现象被称为肿瘤休眠。尽管它在转移和残留疾病中很重要,但很少有研究能够成功地表征黑色素瘤内的休眠。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04774-2
不同辅因子的依赖性定义出人类增强子的不同类型
奥地利维也纳大学Alexander Stark小组发现,不同辅因子的依赖性定义出人类增强子的不同类型。该项研究成果于2022年6月1日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员按照辅因子的依赖性对人类增强子进行了分类,并表明这些类别提供了一个框架,可用于了解增强子的序列和染色质多样性及其在不同基因调控程序中的作用。在8个辅因子快速降解之后,研究人员在HCT116细胞中使用STARR-seq对沿着整个人类基因组的增强子活动进行了量化。这项分析确定了不同类型的增强子,它们具有不同的辅因子需求、序列和染色质特性。一些增强子对核心中介体亚单位MED14或溴结构域蛋白BRD4的耗尽不敏感,并调节不同的转录程序。
特别是,典型的中介体对P53反应性增强子似乎是不需要的,而MED14耗尽的细胞诱导了内源性P53靶基因。同样,BRD4对于带有CCAAT盒和TATA盒的基因(包括组蛋白基因和LTR12逆转录基因)的转录或热休克基因的诱导也不需要。这种通过辅因子依赖性对增强子的分类揭示了可以绕过广泛利用的辅因子的不同增强子类型,这说明了激活转录的替代方式是如何分离基因表达程序的,并为理解增强子功能和调节特异性提供了一个概念框架。
据介绍,所有多细胞生物都依赖于由基因组增强子调节的不同基因转录,增强子通过被转录因子招募的辅因子发挥作用。新的证据表明,并非所有的增强子都需要所有的辅因子,然而这些观察是否反映了更普遍的原则或不同类型的增强子仍然是未知的。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04779-x
研究揭示人类终生的造血克隆动态
英国威康桑格研究所Peter J. Campbell等研究人员合作揭示人类终生的造血克隆动态。相关论文于2022年6月1日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员对10名0至81岁的人类受试者的单细胞造血细胞群的3,579个基因组进行了测序。造血干细胞或多能祖细胞(HSC/MPP)在出生后平均每年积累17个突变,每年损失30个碱基对的端粒长度。65岁以下的成年人的造血功能是大规模的多克隆的,具有高度的克隆多样性和20,000-200,000个造血干细胞/MPP的稳定群体,均匀地贡献于造血。相比之下,75岁以上的人的造血功能显示出深刻的克隆多样性下降。在每个老年受试者中,30-60%的造血是由12-18个独立的克隆完成的,每个克隆对造血有1-34%的贡献。大多数克隆在受试者40岁之前就开始扩张,但只有22%有已知的驱动突变。
全基因组选择分析估计,每34个和每12个非同义突变中就有一个是驱动因素,在整个生命中以恒定的速度累积,影响的基因比血癌中发现的更多。Y染色体的缺失给男性带来了选择性的好处。模拟造血,其干细胞数量不变,且不断获得驱动突变,从而赋予适度的健身效益,这完全解释了老年人的克隆结构的突然变化。迅速减少的克隆多样性是老年人类造血的一个普遍特征,其基础是作用于更多基因的普遍正向选择。
据介绍,人类造血功能的年龄变化导致再生能力下降、细胞减少、免疫功能障碍和血癌风险增加,但70岁后功能突然下降的原因仍不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04786-y
研究揭示心血管和心肺控制的分子定义回路
美国斯坦福大学医学院Mark A. Krasnow小组揭示心血管和心肺控制的分子定义回路。相关论文于2022年6月1日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员使用逆行神经元追踪、单细胞RNA测序、光遗传学和生理学实验来剖析了小鼠的心脏副交感神经控制回路。结果表明,脑干疑核(Amb)中的心脏支配神经元是由两个分子上、解剖上和功能上不同的亚型组成的。第一种,被称之为疑核心血管(ACV)神经元(每个Amb大约35个神经元),定义了经典的心脏副交感神经回路。它们选择性地支配心脏副交感神经节神经元的一个亚群,并介导气压感受器反射,减缓心率和房室结传导以应对血压升高。另一种是疑核心肺(ACP)神经元(每个Amb大约15个神经元),支配与ACV神经元混合的心脏神经节神经元,其功能与ACV神经元支配的神经元没有区别。
ACP神经元也支配大多数或所有的肺副交感神经节神经元,克隆标记显示,单个ACP神经元支配这两个器官。ACP神经元介导潜水反射,即浸水后同时出现的心动过缓和支气管收缩。因此,心脏的副交感神经控制被组织成两个平行回路,一个是选择性地控制心脏功能(ACV回路),另一个是协调心脏和肺功能(ACP回路)。这种对心脏控制的新认识对治疗心脏和肺部疾病以及阐明其他器官的控制和协调回路有意义。
据了解,交感和副交感神经系统调节内脏器官的活动,但其组成的神经元和回路的分子和功能多样性在很大程度上仍是未知的。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04760-8
研究揭示学习行为中去甲肾上腺素的时空动态变化
美国麻省理工学院Mriganka Sur、Vincent Breton-Provencher等研究人员合作揭示学习行为中去甲肾上腺素的时空动态变化。该研究于2022年6月1日在线发表于国际一流学术期刊《自然》。
研究人员表示,丘脑(LC)释放的去甲肾上腺素是一种无处不在的神经调节剂,与多种功能有关,包括唤醒,行动和感觉增益,和学习。在LC中表达去甲肾上腺素的神经元(LC-NA)的激活是否以及如何促进特定行为的不同组成部分尚不清楚。
研究人员发现,LC-NA活动显示出不同的时空动态,以便在学习行为期间实现两种功能:促进任务执行和编码强化,从而提高表现的准确性。为了研究这些功能,研究人员在小鼠中使用了一项行为任务,对听觉刺激的检测和任务表现进行分级。光遗传失活的LC表明,LC-NA的活动对任务的执行和优化都有因果关系。
使用照片标记、双光子显微内窥镜和双光子输出监测对LC-NA神经元的定向记录表明,LC-NA的瞬时激活在行为执行之前和强化之后。阶段性活动的这两个组成部分在LC-NA皮层输出中是异质性的,如行为反应信号在运动皮层中较高,有利于任务的执行,而负强化信号则广泛分布于皮层区域,提高了后续试验的反应敏感性。因此,LC输出的模块化目标实现了多样化的功能,即一些去甲肾上腺素信号被隔离在目标之间,而其他信号则广泛分布。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04782-2
科学家开发出用于大脑和肠道的组织样神经递质传感器
美国斯坦福大学鲍哲南、Xiaoke Chen等研究人员合作开发出用于大脑和肠道的组织样神经递质传感器。2022年6月1日出版的《自然》杂志发表了这项成果。
研究人员报道了一种模仿组织、可拉伸的神经化学生物界面,称为NeuroString,它是通过将金属复合聚酰亚胺激光图案化为嵌入弹性体的相互连接的石墨烯/纳米粒子网络而制备的。NeuroString传感器允许在行为小鼠的大脑中进行慢性实时、多通道和多路单胺传感,以及在没有不良刺激和扰乱蠕动的情况下测量肠道中血清素的动态。该研究所描述的弹性和保形生物传感界面在研究神经递质对肠道微生物的影响、脑-肠交流方面具有广泛的潜力,并可能最终扩展到整个身体其他软器官的生物分子传感。
据了解,神经递质在调节中枢神经系统以及外周(包括胃肠道)的神经回路动态方面发挥着重要作用。它们的实时监测将为了解神经功能和诊断疾病提供关键信息。然而,监测体内神经递质动态的生物电子工具,特别是在肠道神经系统中,还没有得到充分的发展。这主要是由于能够检查柔软、复杂和活动器官的生物传感工具有限。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04615-2
妊娠可使抗体保护免受细胞内感染
美国辛辛那提大学医学院Sing Sing Way团队近期取得重要工作进展,他们研究发现妊娠可使抗体保护免受细胞内感染 。该项工作2022年6月8日在线出版于《自然》杂志上。
在这里,研究人员展示了妊娠诱导的翻译后抗体修饰能够保护人们免受细胞内典型病原体单核细胞增多症李氏菌( L. monocytogenes)的侵害。怀孕前拥有L. monocytogenes特异性IgG的母亲所生的新生小鼠,或被动转移了来自已经怀孕但不是处女的小鼠的抗体后,感染易感性得到了逆转。尽管母体B细胞对于产生介导垂直转移保护的IgG是必不可少的,但它们对于获得保护功能的抗体是可有可无的,这需要唾液酸乙酰酯酶来使IgG可变区N-连接聚糖末端唾液酸残基去乙酰化。
去乙酰化L. monocytogenes特异性IgG通过唾液酸受体CD22保护新生儿,抑制B细胞产生IL-10,从而导致抗体介导的保护。将母胎二分体视为一个联合免疫单元,揭示了抗体对细胞内感染的保护作用,以及在怀孕和生命早期增强宿主防御的调整适应性。
据介绍,适应性免疫成分被认为在抗微生物宿主防御中发挥不重叠的作用,抗体靶向细胞外环境中的病原体,T细胞消除细胞内的感染。依赖于母亲向婴儿垂直转移免疫的抗体可能解释新生儿对细胞内感染的敏感性。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04816-9
肾系因子PAX8控制肾癌的致癌信号传导
英国剑桥生物医学学院Sakari Vanharanta团队近期取得重要工作进展,他们研究发现了肾系因子PAX8控制肾癌的致癌信号传导。相关论文2022年6月8日在线出版于《自然》杂志上。
在这里,研究人员使用实验模型、功能基因组学和对患者样本的分析,证明了谱系转录因子paired box 8(PAX8)是致癌信号传导所必需的。11q13.3 处的种系变体rs7948643和肿瘤抑制因子von Hippel-Lindau(VHL)的体细胞失活这两种基因改变会导致人类透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)。在大约90%的ccRCC中观察到VHL丢失可导致低氧诱导因子2α(HIF2A)稳定。
研究人员发现HIF2A优先招募到PAX8结合的转录增强子,包括由PAX8和HIF2A控制的促肿瘤细胞周期蛋白D1 (CCND1)的增强子。rs7948643处的ccRCC保护性等位基因C抑制PAX8在该增强子处的结合以及下游CCND1的表达激活。支持正常肾脏上皮细胞增殖的PAX8依赖性生理程序的共同作用,也需要来自8q21.3-q24.3的ccRCC转移相关扩增子的MYC表达。这些结果表明,转录谱系因子对于致癌信号传导至关重要,并且它们介导体细胞和遗传变异相关的组织特异性癌症风险。
据了解,大规模的人类基因数据已经表明癌症突变显示出很强的组织选择性,但这种选择性是如何产生的还不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04809-8
一个视前神经元群体控制着生病时的发烧和食欲
美国哈佛大学Catherine Dulac小组发现,一个视前神经元群体控制着生病时的发烧和食欲。相关论文于2022年6月8日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员确定了下丘脑腹内侧视前区(VMPO)的一个以前未被描述的神经元群体,这些神经元在脂多糖(LPS)或聚肌苷酸:聚胞苷酸诱发的疾病后被激活。这些神经元对产生发烧反应和其他疾病症状,如寻求温暖和食欲不振至关重要。单核RNA测序和多重防错荧光原位杂交发现了LPS激活的VMPO(VMPOLPS)神经元和非神经元细胞的身份和分布。基因表达和电生理测量表明,在感染期间,非神经元细胞释放的免疫信号会激活附近的VMPOLPS神经元,这是一种旁分泌机制。
最后,结果表明,VMPOLPS神经元对与行为和稳态功能相关的大脑区域的活动产生广泛影响,并与控制体温和食欲的电路节点有突触和功能上的联系。这些结果共同揭示了VMPOLPS神经元是一个控制枢纽,它整合了免疫信号来协调应对感染的多种疾病症状。
据悉,在感染期间,动物在生理和行为上表现出适应性变化,这是为了提高生存能力。尽管存在许多感染的原因,但它们会引发类似的刻板症状,如发烧、寻求温暖、食欲不振和疲劳。然而,神经系统究竟是如何改变体温和触发疾病行为以协调对感染的反应的,仍然是未知的。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04793-z
研究揭示真核细胞周期的核心控制原则
英国弗朗西斯·克里克研究所Souradeep Basu等研究人员揭示真核细胞周期的核心控制原则。2022年6月8日,《自然》杂志在线发表了这一最新研究成果。
研究人员表示,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是真核细胞周期控制的核心,不同的细胞周期蛋白-CDK复合体启动DNA复制(S-CDK)和有丝分裂(M-CDK)。然而,细胞周期蛋白-CDK复合物组织细胞周期事件的时间顺序的原则是有争议的。一个模型提出,S-CDK和M-CDK在功能上是特化的,具有实质上不同的底物特异性来执行不同的细胞周期事件。第二种模式认为,S-CDK和M-CDK是相互冗余的,两者都是整体CDK活性的来源。在这个模型中,增加CDK活性,而不是CDK底物的特异性,决定了细胞周期事件。
研究人员调和了这两种关于核心细胞周期控制的观点。通过对裂殖酵母体内CDK活性的磷蛋白组检测,研究人员发现S-CDK和M-CDK的底物特异性非常相似,表明S-CDK和M-CDK并不完全只针对S期和有丝分裂。正常情况下,S-CDK不能驱动有丝分裂,但当蛋白磷酸酶1从中心体移除时,S-CDK可以驱动有丝分裂。因此,在体内增加S-CDK的活性足以克服S-CDK和M-CDK之间的底物特异性差异,并使S-CDK能够进行M-CDK的功能。因此,研究人员将细胞周期控制的两种对立观点统一起来,表明细胞周期的核心引擎主要是基于通过细胞周期CDK活性的定量增加,再加上S-CDK和M-CDK催化专一性的微小差异。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04798-8
黏连蛋白介导的环锚定限制人类复制起源的位置
美国宾夕法尼亚大学Jennifer E. Phillips-Cremins团队发现,黏连蛋白介导的环锚定限制人类复制起源的位置。2022年6月8日,国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。
研究人员剖析了拓扑关联域(TAD)、subTAD和环在复制起始区(IZ)定位中的作用。研究人员通过指示环的角点的存在和CTCF模体的方向对TAD和subTAD进行分层。研究人员发现,高效的、早期复制的IZ定位于相邻角点TAD之间的边界,这些角点TAD由高密度的CTCF模体阵列锚定,方向不同。相比之下,低效率的IZ定位在较弱的无点边界。在G1期间取消了聚合酶介导的环状挤压后,高效率的IZ在具有复杂CTCF模体方向的边界上变得弥漫和离域。此外,G1期敲除辅酶卸载因子WAPL会导致长距离环的获得和同一边界上IZ的定位变窄。
最后,靶向删除或插入特定的边界会导致局部复制时间的改变,这与IZ的丢失或获得相一致。这些数据支持一个模型,即在基因编码的TAD和subTAD边界的黏连蛋白介导的环挤压和停滞是人类S期复制起源位置的一个重要决定因素。
据介绍,DNA复制是通过一系列错综复杂的分子事件进行的,是基因组稳定的基础。目前,人类基因组中复制起源的位置是如何确定的尚不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04803-0
ATGL是一种羟基脂肪酸的脂肪酸酯生物合成酶
美国哈佛医学院Barbara B. Kahn课题组发现,ATGL是一种羟基脂肪酸的脂肪酸酯生物合成酶。这一研究成果于2022年6月8日在线发表在国际学术期刊《自然》上。
研究人员表示,羟基脂肪酸(HFA;FAHFA)的支链FA酯是最近发现的脂类,从酵母到哺乳动物都是保守的。一个亚家族,羟基硬脂酸的棕榈酸酯(PAHSA),具有抗炎和抗糖尿病的作用。有胰岛素抵抗的人类和小鼠皮下脂肪组织和血清中的PAHSA水平较低。给予PAHSA可以改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,并减少肥胖症、糖尿病和免疫介导的疾病的炎症。负责体内FAHFA生物合成的酶仍然未知。
研究人员利用化学生物学和蛋白质组学确定了脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL,也被称为含有帕塔丁样磷脂酶域2(PNPLA2))作为FAHFA的候选生物合成酶。结果发现,重组ATGL使用一个反酰基反应,将HFA与来自甘油三酯(TG)或甘油二酯的FA进行酯化,从而产生FAHFA。过量表达野生型而不是没有催化作用的ATGL会增加FAHFA的生物合成。对ATGL的化学抑制或Atgl的基因缺失会抑制FAHFA的生物合成,并降低FAHFA和FAHFA-TG的水平。在特异性敲除Atgl的小鼠脂肪组织中,内源性和新生的FAHFA和FAHFA-TG的水平降低80-90%。
通过提高二酰基甘油转移酶(DGAT)的活性来增加TG的水平,可以促进FAHFA的生物合成,而降低DGAT的活性则会抑制它,加强TG作为FAHFA前体的作用。ATGL生物合成转酰基酶的活性存在于人类脂肪组织中,强调了其潜在的临床意义。总之,研究人员发现了第一个在哺乳动物中催化形成FAHFA酯键的生物合成酶。虽然ATGL脂肪酶的活性是众所周知的,但这些数据建立了一个范式的转变,表明ATGL转酰基酶的活性在生物学上是重要的。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04787-x
科学家利用合成的IL-9受体增强过继细胞治疗的效果
美国斯坦福大学K. Christopher Garcia等研究人员合作利用合成的IL-9受体增强过继细胞治疗的效果。相关论文于2022年6月8日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员设计了嵌合受体,其具有正交的IL-2受体胞外结构域(ECD)与常见的γ链(γc)细胞因子IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受体的胞内结构域(ICD)融合,从而使正交的IL-2细胞因子引起相应的γc细胞因子信号。其中,通过嵌合的正交IL-2Rβ-ECD-IL-9R-ICD(o9R)发出信号的T细胞因同时激活STAT1、STAT3和STAT5而得到区分,并具有干细胞记忆和效应性T细胞的特征。
与o2R T细胞相比,o9R T细胞在黑色素瘤和胰腺癌的两种顽固性合成小鼠实体瘤模型中具有卓越的抗肿瘤功效,甚至在没有条件性淋巴耗竭的情况下也有效。因此,通过使用嵌合的正交细胞因子受体重新利用IL-9R信号,T细胞获得了新的功能,这使得难以治疗的实体瘤的抗肿瘤活性得到改善。
据介绍,合成受体信号有可能赋予过继转移的T细胞新的功能,从而克服治疗实体瘤的主要障碍,包括需要调理化疗。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04801-2
首个染色体不稳定性的泛癌图谱问世
近日,英国剑桥癌症研究所Florian Markowetz、Geoff Macintyre等研究人员合作绘制出染色体不稳定性的泛癌图谱。相关论文于2022年6月15日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员评估了代表33种癌症类型的7880个肿瘤的染色体不稳定(CIN)程度、多样性和来源。研究人员提出了一个17个拷贝数特征的汇总,这些特征描述了特定类型的CIN,并有多个独立数据来源支持的潜在病因。这些特征可以预测药物反应并确定新的药物靶标。这个框架完善了对同源重组受损的理解,同源重组是CIN中最可治疗的类型之一。这些结果阐明了人类癌症基因组复杂性的基本结构,并提供了指导未来CIN研究的资源。
据介绍,CIN导致DNA大规模丢失、增加和重排的积累。CIN引起的广泛的基因组复杂性是癌症的一个标志;然而,没有一个系统的框架来衡量不同类型的CIN及其对泛癌症临床表型的影响。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04789-9
运动诱导的代谢产物可抑制进食和肥胖
美国斯坦福大学医学院Jonathan Z. Long和贝勒医学院Yong Xu研究组合作取得一项新成果。经过不懈努力,他们发现运动产生的一种代谢物可抑制进食和肥胖。2022年6月15日出版的《自然》杂志发表了这项成果。
研究表明运动会刺激N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的产生,这是一种抑制进食和肥胖的血源性信号代谢产物。通过乳酸和苯丙氨酸产生Lac-Phe的过程发生在CNDP2+细胞中,包括巨噬细胞、单核细胞和其他定位于不同器官的免疫细胞和上皮细胞。在饮食诱导的肥胖小鼠中,通过药物增加Lac-Phe的含量会减少食物摄入,而不会影响运动或能量消耗。长期服用Lac-Phe可降低肥胖和体重并改善葡萄糖稳态。相反,敲除小鼠体内与Lac-Phe生物合成相关基因会增加运动训练后的食物摄入和肥胖。
最后,在人类和赛马中也观察到运动会明显增加循环Lac-Phe的量,表明这种代谢物是与多种运动方式和哺乳动物身体活动相关的分子效应物。这些数据揭示了一种保守的运动诱导代谢物,它控制食物摄入并影响系统能量平衡。
据悉,运动可以预防肥胖型糖尿病和其他心脏代谢疾病。然而,运动产生有益于代谢的分子和细胞机制仍不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-5
cGAS-STING通路调控了IL-6依赖性染色体不稳定性癌细胞的存活
荷兰格罗宁根大学医学中心Floris Foijer、Marcel A. T. M. van Vugt和Marco de Bruyn研究团队合作取得进展。他们发现cGAS-STING通路调控了IL-6依赖性染色体不稳定性(CIN)癌症的存活。该研究于2022年6月15日发表于国际学术期刊《自然》杂志。
研究人员发现cGAS-STING信号丢失选择性地损害了由CIN诱导三阴性乳腺癌细胞的存活。CIN诱导IL-6-STAT3介导的信号传导,这取决于cGAS-STING通路和非经典NF-κB通路。托珠单抗是一种临床使用的靶向IL-6受体(IL-6R)的药物,通过阻断IL-6信号传导,选择性地破坏了CIN诱导三阴性乳腺癌细胞的生长。
此外,与不具有CIN的肿瘤相比,染色体不稳定肿瘤的生长明显延迟。值得注意的是,这种可靶向位点在体外和体内高表达IL-6和/或IL-6R的癌症类型中是保守的。总之,该研究工作证明了cGAS-STING信号传导促肿瘤发生的特征,并解释了为什么cGAS-STING通路在原发性肿瘤中很少失活。重新利用托珠单抗可能是治疗过表达IL-6R CIN癌症的一种策略。
据悉,CIN诱导癌细胞进化、转移和产生治疗抗性,并与预后不良有关。CIN导致微核破裂后DNA释放到细胞质,从而激活由cGAS和STING介导的炎症信号通路。这两种蛋白质被认为是肿瘤抑制因子,因为它们促进细胞凋亡和免疫监视。然而,cGAS和STING在癌症细胞中具有活性,尽管它们与转移有关,但尚不清楚为什么原发性肿瘤中不会出现功能丧失突变。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04847-2