Cheng A, Lang J. Survival analysis of lymph node resection in ovarian cancer: a population-based study[J]. Frontiers in Oncology, 2020, 10: 355.
北京协和医院郎景和院士的文章
文章强调：对于早期患者淋巴结清扫是为了更好的分期，而对于晚期患者为了治疗就不太合适了，一是可能并发症增加，二是生存率反而更差。
摘要
目的：本研究旨在全面研究卵巢癌初次手术中淋巴结清扫术对生存的影响。
方法：基于监测，流行病学和最终结果登记（SEER）数据库，我们收集了2010年至2016年间卵巢癌患者的详细信息。进行了Cox回归以选择预后因素。我们进行了倾向得分加权生存分析以平衡基线变量，并进行了一系列分层分析以控制主要混杂因素。
结果：最终纳入了8,652例患者。在4,360例晚期疾病患者中，一般而言，淋巴结清扫术并未显示出明显的生存获益（非淋巴结清扫术中位总生存期为44个月，淋巴结清扫术组为49个月，P = 0.055）。在对行减瘤术患者进行的亚组分析中，淋巴结清扫术并未显着改善生存结果（非淋巴结清扫术，其中1–9个淋巴结，10–19个淋巴结，≥20淋巴结组中位总生存期分别为为51、47、60和58个月，P = 0.287）。在进一步的分层分析中观察到一致的结果。在行减瘤术的患者亚组中，淋巴结转移的生存期较差。但是，当将切除的淋巴结的数量限制在15个以上时，非切除、切除病理阴性和切除病理阳性的总生存率的统计学差异在临界值（P = 0.0498），而特定原因的生存率（P = 0.129）没有显着差异。淋巴转移区域也与生存率无显着相关性（P = 0.123）。在3,266名（75％）患有明显早期疾病的患者中接受了淋巴结清扫术，其中7.75％的患者报告有孤立的淋巴结转移且生存期较差（P <0.05）。
结论：在晚期卵巢癌患者的初次减瘤术中，与不进行淋巴结清扫术相比，淋巴结清扫术没有更好的预后。淋巴结清扫术的价值更多在于分期治疗，以早期发现明显疾病，而不是获得治疗益处。
1. 介绍
卵巢癌（OC）仍然是女性生殖系统中最致命的癌症。在全球范围内，每年约有23万名女性被诊断出来（1）。直到疾病发展到晚期，大约55％的OC才被诊断出来，而5年相对存活率仅为29％（2）。这与早期疾病观察到的92％的生存率形成对比（3）。 OCs代表一组具有不同生物学特征的疾病，它们具有不同的组织病理学表型。上皮性卵巢癌（EOC）占诊断的90％（4）。
对于骨盆恶性肿瘤的首次治疗，标准护理包括完整的手术分期，准确的诊断和初次肿瘤细胞减灭术（PDS），然后进行辅助化疗。 PDS后没有发现残留的肿瘤（R0），这是生存的最重要的预后因素（5-8）。基于腹膜内和淋巴管扩散的主要转移模式，数十年来，完整的骨盆和主动脉旁淋巴结清扫术（LND）已作为初始OC手术的组成部分。虽然LND被提倡并已被广泛实施，但它确实增加了术后并发症的发生率。因此，有必要研究这种临床决策的收益和成本。
尽管回顾性研究支持晚期OC中的系统性LND（9-18），但已发表的随机临床试验（RCT）的结果却相反（19-21）。通过严格的统计方法，我们分析了涵盖约28％美国人口的更新后的SEER数据库，以提供进一步和补充的现实世界证据来研究淋巴结切除在OC中的作用，尤其是在晚期OC中。
2. 材料和方法
2.1 数据源和变量
在获得授权的情况下，可以从美国国家癌症研究所的SEER网站（http://seer.cancer.gov）下载于2019年4月发布的带有治疗编码的ASCII编码文本文件。在此版本的原始数据中，诊断时间到2015年底为止，并跟踪患者至2015年12月31日。根据SEER文档（https://seer.cancer.gov/data-software/documentation/ascii -files.html），我们将所有147个编码变量解释为它们的实际描述，然后抽象出相关变量：原发部位（ICD-O-2），所有可报告的恶性肿瘤的数量和顺序（the number and sequence of all reportable malignant），诊断年龄，诊断年份，种族，组织细胞类型，等级，肿瘤大小，侧向信息，分期（第六届AJCC，2004年之后可用），化疗编码，手术方法，残留疾病状态（residual disease status，2010年之后可用），淋巴结状态，淋巴结受累区域，和保险重新编码。在SEER数据库中，有关化学疗法的信息重新编码了是否明确进行化学疗法，但是尚无详细的治疗方案和周期。
此外，SEER重新编码中的OC的第6个AJCC分期已转换为国际妇产科联合会2014年分期系统（FIGO 2014）。 我们根据切除的淋巴结数目将淋巴结清扫术的范围分为0 LN（非LND），1–9 LN，10–19 LN和≥20LN四组。 使用通过将阳性病理性淋巴结的数目除以切除的淋巴结的总数而计算出的淋巴结比率（LNR）来评估淋巴结的转移状态。
2.2 队列选择
初步纳入经诊断患有原发性卵巢癌（ICD-O-2，C569）并具有完整的手术记录，FIGO分期和有效随访记录的患者。 我们通过质量控制标准对队列进行过滤，以对肿瘤的大小，切除的淋巴结数量，淋巴结状态和残留疾病状态进行有效和完整的重新编码。 因此，所有纳入的患者均于2010年至2016年被诊断为残存疾病状态的重要变量，并于2010年后开始在SEER数据库中收集。患者年龄限制为75岁，以减少选择偏倚。 排除了具有淋巴结取样和抽吸记录的患者。 图1总结了详细的选择过程。为了确保所包含数据的可靠性，我们随机选择了1000个案例，并将其与来自SEER * STAT官方软件（https://seer.cancer.gov/seerstat/）的信息进行比较， 证明了我们数据的一致性。
假定患有早期疾病的患者由第6版AJCC-T1或T2和AJCC-M0（FIGO I-IIIA1）定义，包括那些肿瘤较限制且淋巴结阳性的患者（FIGO IIIA1）。 在晚期OC患者的生存分析中（FIGO III-IV），我们排除了患有FIGO-IIIA1疾病的患者，并且将手术方法限制为肿瘤细胞减灭术手术（重新编码的debulking or pelvic exenteration）。
2.3 统计分析
使用总生存期（OS）和特定原因生存期（CSS）评估结局。 使用Cox回归模型评估多个变量的预后效果。 由于多项组之间基线变量的不平衡，我们采用了加权策略来获得等效臂进行比较分析，选择了PSW（倾向得分加权）进行后续分析（22）（补充图1）。 根据凯文·安德鲁（Kevin Andrew）（23），通过加权对数秩检验计算加权组之间的生存比较。 P <0.05被认为是显着的。 在R（版本3.6.1）中执行数据分析和绘图生成。
3. 结果
3.1 患者和特征
经过质量控制和过滤，最终纳入了8,652名患者。中位患者年龄为57岁，中位随访时间为43个月。在8652名患者中，有5650名（65.3％）接受LND的患者平均有15个淋巴结，其中有1492名（26.4％）的淋巴结至少有一个病理阳性。虽然近四分之三的早期OC患者接受了LND，但一半的晚期OC患者接受了LND。较年轻和早期的患者更有可能进行淋巴结清扫术（60岁以下患者为69.1%，而老年人为59.8％；早期OC的患者为74.5%，而晚期OC为42.8％）。由于LND在R0手术中比在非R0手术中更常见（72.1比55.7％），因此LND的程度与手术的合理性有关。表1总结了根据切除的淋巴结数目在基线时患者的特征。
3.2 多元生存分析
我们对所有纳入的患者进行了多因素cox回归，以评估预后因素。年龄，种族，保险，分期，分级，组织病理学，残余疾病状态，手术范围和LNR均与总生存期相关。值得注意的是，虽然检查的LN数量与预后没有显着相关（1-9个LN比非LN：HR 0.984，P = 0.978； 10-19个LN比非LN：HR 0.91，P = 0.72；≥20个LNs比非LN：HR 0.80，P = 0.414），LNR升高显示出对总体生存的不利影响（0％作为参考，<10%、10–50%，> 50%和100％组的HR为0.97、1.29、1.51和分别为2.08）（图2）。当我们在晚期疾病中进行多变量Cox回归时，观察到相似的趋势（补充图3）。此外，发现被检查的LN数量具有显著的预后因素（1-9个LN对比非LN：HR 0.78，P = 0.074； 10-19个LN对比非LN：HR 0.67，P = 0.005；≥20 LN对非LN： HR 0.51，p <0.001）（补充图2）。
为了消除可能的混杂因素，PSW方法将其他确定的预后变量（例如FIGO分期，手术方法，组织病理学，肿瘤大小和残留疾病）作为调整变量或在亚组分析中用作分层变量。
3.3 晚期OC淋巴结清扫术
在4,107（47.5％）名晚期OC患者中，LND在2,253名（54.8％）患者中进行，其中1,241名（55.1％）被发现具有病理学阳性的淋巴结。 非LND组和LND组之间OS的统计差异在临界值（OS的中位数为44个月与49个月； P = 0.055），而CSS的差异无统计学意义（CCS的中位数为46个月与51个月； P = 0.151）（图3） ） 一般来说。 进行组织病理学类型，FIGO分期和残留疾病状态的分层分析，以控制混杂因素。
作为主要的组织病理学类型，我们将筛选标准限制为EOC，并观察到3,902（95.0％）位患者被诊断为EOC。 非LND和LND组的中位OS为44和48个月（P = 0.0904）。 在患有EOC的患者中，患有高度浆液性卵巢癌（HGSOC）的患者占71.3％（2,783 / 3,902），并且两组的生存率也无显着差异（P = 0.296）（图4A）。
在根据FIGO阶段进行的分层分析中，诊断为FIGO-III OC的患者为2,895名（70.5％），非LND和LND组的中位OS为49和55个月（P = 0.0856）。 对于其他1,212名（29.5％）患有FIGO-IV期的患者，两组之间的统计学差异进一步降低（P = 0.396）（图4B）。
由于残留疾病状态是重要的预后因素，我们根据残留疾病对分析进行分层。对于接受R0手术的患者，非LND和LND组的中位OS分别为51和57个月（P = 0.143；图4C）。非LND和LND组的其他患者接受了次优的细胞减灭术（nonR0），中位OS为37和39个月（P = 0.131；图4C）。
观察到LND的程度与手术的根本性有关，这是重要的混淆因素。我们进一步分析了不同程度的LND对生存的影响，以探讨此问题。由于LND亚组比较的程度仍然没有显着差异（非LND 1–9 LN，10–19 LN和≥20LN组的中位OS分别为51、50、60和58个月，P = 0.287），在更彻底的LND组中进行R0手术的患者未观察到获益（图5；补充图4）。在非R0组的患者中，更彻底的LND增加了OS结局（P = 0.0398；图5），但在CSS比较中差异无统计学意义（P = 0.0765；图5）。
3.4 淋巴结转移在R0手术中的作用
由于LND手术从理论上去除了阳性淋巴结以有利于预后，因此我们进一步评估了根治性LND去除淋巴管中的疾病是否为接受R0手术的患者带来了最终的生存益处。 我们首先比较了非LND组，阴性LN组和阳性LN组之间的生存结局手术，结果显示OS差异（P = 0.0387；图6B1），而CCS没有显着差异（P = 0.119；补充图5）。 ）。 对LNR的分析表明，与病理阴性的患者相比，对于疾病阴性的淋巴结患者，其预后显着更差（非LND的中位OS为51、57、62和44个月，LNR = 0 ％，LNR <50％和LNR≥50％组，P = 0.0039；图6C1）。
由于淋巴结受累状态不同，这取决于多个因素，包括切除的淋巴结数目，外科医生的偏见以及病理学家分析淋巴结的技术方法，因此我们将切除的淋巴结数目限制在15个以上，这被认为是详尽的LND。然后，非LND组，阴性LN组和阳性LN组之间OS的统计差异减小，并且CSS中无显着差异（中位OS：分别为50、51和64个月，P = 0.0498，图6B2；中位CSS： 54、51和65个月，P = 0.129，补充图5）。在LNR的详细比较中，非LND，LNR = 0％，LNR <50％和LNR≥50％组之间无显着差异（OS中P = 0.065，图6C2； CSS中P = 0.162，补充图） 5）。尽管无统计学差异，但随着淋巴结清除数量的增加，显着的趋势是阳性淋巴结组的生存率趋于改善，而阴性淋巴结组的生存率趋于恶化（图6；补充图5）。
此外，我们分析了淋巴转移的区域，包括非LND，无区域受累，主动脉旁淋巴结受累，盆腔淋巴结受累或盆腔和主动脉旁淋巴结受累，中位OS为51， 分别为58、52、54和51个月（P = 0.123）。 所涉及的区域与生存预后没有显着相关性（图7）。
3.5 早期OC的生存
在4,545名明显的早期疾病患者中，其中3,459名（76.1％）进行了LND。 根据原发肿瘤浸润程度进行分层分析后，明显局限性疾病患者的淋巴结清除数量与生存预后无关（图8）。 此外，由于孤立的阳性淋巴结，有253位（7.31％）升级到FIGO-IIIA1。 这些患者的生存率显着低于淋巴结阴性的患者（图9）。
4. 讨论
作为OC患者的全面分期剖腹术或细胞减灭术的组成部分，广泛开展盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术。 然而，由于手术并发症高，该手术仍值得商榷。 争议的核心问题是是否以及何时能够提高生存率。
许多回顾性研究（9-18）已证明LND在晚期OC中具有生存优势。
使用SEER数据库，Chan等。 （16）和Rouzier等。 （18）当在OC的所有阶段切除更多的淋巴结节时，显示出生存益处。 由于缺少2004年之前SEER中的某些记录（包括残留疾病的数量），因此重要变量的缺乏限制了他们的分析。 这种局限性影响了他们的结论，因为正如我们介绍的那样，残留疾病是分析中必不可少的分层变量。 此外，鉴于治疗的进展，OC患者的存活率随时间而提高（24），我们纳入了自2010年以来诊断出来的当代OC患者，当时卡铂和紫杉醇被广泛用于一线治疗。 此外，通过采用合理的PSW统计方法，我们调整了生存比较中的基线平衡，从而增强了群体的代表性并改善了群体间的可比性。
在最近发表的LION的RCT中（20），研究人员纳入了具有正常外观淋巴结的晚期OC患者（FIGO IIB-IV）。 他们观察到，系统性LND与非LND相比没有更长的总体生存期或无进展生存期（PFS），而导致更高的术后并发症发生率。 该试验最终包括来自最初的1,895例患者中的647例（34.1％）患者，并且由于术中大淋巴结而排除了203例患者。 但是，手术医生对淋巴结进行术中分类的确定标准尚不确定，这可能会导致评估者产生偏见（25）。 因此，需要来自现实世界的研究结果，并且基于人群的分析为进一步研究争议提供了进一步的证据。
在我们的结果中，对2378名（56.8％）晚期OC患者进行了LND。 分析表明，LND并没有显着增加CSS或OS，LND的程度也不与生存结果显着相关。 经过分别根据潜在混杂因素进行分层分析后，LND组和非LND组之间的统计差异变小了。 此外，尽管R0组和非R0组的生存结局显着不同，但R0亚组中不同程度的LND之间生存率的统计学差异不显着，这与以下观点一致：最佳去除总残留疾病是手术治疗中最关键的因素， 根治性LND不能显着提高肿瘤细胞减少的最终生存率。
由于LND在手术中的理论目标是检测阳性淋巴结以清除微观转移，因此我们进一步探讨了在无严重残留疾病的患者中清除病理性淋巴转移的生存影响。已发表的研究以阳性淋巴结的数量，LNR或阳性淋巴结的对数比（LODDS）评估了淋巴转移状态，并报告淋巴结受累程度是OC的预后因素（26-29）。在RCT中（20），研究人员没有进一步分析发现病理阳性淋巴结的患者。从我们的结果可以推断，淋巴结转移较多的患者预后较差，但是，随着淋巴结清除数量的增加，阳性淋巴结组的生存率趋于改善，而阴性淋巴结组的生存率趋于恶化，这可能是由于激进的LND的负面影响。因此，阳性淋巴结状态可能是评估该疾病的侵袭性和进展的预后预测因素，但从根本上消除淋巴管炎的潜在病理转移可能并未显示出在大手术中最终生存率的显着提高。
对于淋巴结清扫术几乎没有生存益处，有几种解释。一方面，尽管根治性LND可以消除潜在的微观淋巴结转移，但与最佳的减瘤手术联合化疗相比，这种做法的贡献很小。另一方面，在临床中必须考虑到与手术相关的并发症和发病率的不可忽略的风险，特别是对于晚期OC患者。腹膜后手术会影响术后病程和长期并发症（20）。此外，一些研究表明淋巴结转移被认为具有缓慢的进展（30-35），而相关研究却有限。
早期患者的分析表明，LND与总体预后没有显着相关。 然而，在LND组中，只有一小部分（7.75％）孤立性淋巴结阳性的患者在LND后升级至晚期，这些患者的预后明显低于其他患者。 对于假定的早期患者，LND是分期过程中至关重要的手术步骤，可以识别高危患者。
在当前的研究中，我们强调严格的方法学和合理的统计处理在回顾性分析中的重要性。 我们的研究通过进一步分析和来自现实世界的大数据对现有RCT进行了补充。 但是，必须承认一些弱点。 由于缺乏有关术前评估和术后并发症的详细信息，我们无法更严格地比较手术程序及其影响。 缺乏对化疗方案，治疗方案和周期，靶向治疗和复发方式的详细描述也将限制分析。 此外，中位随访时间为43个月，这可能是一个较短的时期，可以更好地确定生存期。
5. 结论
我们的结果表明，与不进行淋巴结清扫术的患者相比，在晚期卵巢癌患者中，系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术没有更好的预后。 进行淋巴结清扫术的价值更多在于分期进行明显的早期疾病而不是卵巢癌的治疗。