Authors:Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLDNamita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLDXia Wang, MD, PhDSection Editor:Keith D Lindor, MDDeputy Editor:Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF
翻译:王丽, 主治医师
Contributor Disclosures
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文献评审有效期至： 2020-12. | 专题最后更新日期： 2019-02-27.
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引言
肝脏对胆红素的代谢由4个不同却相互关联的阶段构成(参见“胆红素代谢”)：
从循环中摄取
细胞内存储
与葡萄糖醛酸结合
胆道排泄
正常情况下，约有96%的血浆胆红素为非结合胆红素。上述过程中任一阶段异常都可导致高胆红素血症，既可以仅为非结合胆红素升高，也可以为非结合(间接)胆红素和结合(直接)胆红素均升高。一些复杂的临床疾病(如肝炎或肝硬化)可影响上述多个过程，导致非结合胆红素和结合胆红素蓄积。此时，血浆中结合胆红素的比例升高。相比之下，若胆红素生成过量(如溶血)且不存在肝脏疾病，或是在损害胆红素摄取或葡萄糖醛酸化的遗传性或获得性疾病中，仅有非结合胆红素的比例升高。(参见“黄疸或无症状高胆红素血症的分类和病因”)
非结合型高胆红素血症的最常见病因包括胆红素生成过多、Gilbert综合征以及新生儿黄疸。本文将总结前两种疾病，重点阐述Gilbert综合征。Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征(引起非结合型高胆红素血症的罕见遗传病)、新生儿黄疸以及黄疸患者的评估详见其他专题。(参见“Crigler-Najjar综合征”和“新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因”和“成人黄疸或无症状性高胆红素血症的诊断方法”和“儿童非结合型高胆红素血症黄疸的评估”)
参考值范围
不同实验室之间肝功能检查的参考值范围不同。例如，某医院的成人正常参考值范围如下[1]：
白蛋白：3.3-5.0g/dL(33-50g/L)
碱性磷酸酶：
•男性：45-115IU/L
•女性：30-100IU/L
ALT：
•男性：10-55IU/L
•女性：7-30IU/L
AST：
•男性：10-40IU/L
•女性：9-32IU/L
总胆红素：0.0-1.0mg/dL(0-17μmol/L)
直接胆红素：0.0-0.4mg/dL(0-7μmol/L)
γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)：
•男性：8-61IU/L
•女性：5-36IU/L
凝血酶原时间(prothrombin time, PT)：11.0-13.7秒
胆红素生成过多
与胆红素生成过多相关的大多数疾病都会引发溶血。非结合胆红素的一过性升高也可发生于大型血肿的吸收阶段。血红蛋白降解生成胆红素。为了在胆汁中排泄，需使胆红素可溶于水，这是通过将胆红素与葡萄糖醛酸结合来实现的。胆红素生成过多时，超出了肝脏的结合能力，导致非结合型高胆红素血症。(参见“胆红素代谢”)
溶血时，血浆中胆红素的浓度极少超过3-4mg/dL。尽管少量的结合胆红素可在血清中蓄积，但结合胆红素的比例仍在正常范围内(约占总胆红素的4%)[2-4]。同时存在肝胆功能异常时，胆红素水平可能更高[2]。需注意，用于确定“直接”和“间接”胆红素比例的实验室技术会高估结合胆红素的真实比例。(参见“血清胆红素检测的临床事宜”，关于‘血清胆红素的测量’一节)
可引起溶血的疾病包括(但不限于)(表 1)：
与红细胞形态异常有关的疾病，可导致红细胞过早破坏(如，镰状细胞贫血和遗传性球形红细胞增多症)
机械性溶血(如，血栓性血小板减少性紫癜/溶血-尿毒综合征)
温凝集素或冷凝集素导致的自身免疫性溶血性贫血
中毒或特异质性疾病(如，药物毒性)
无效红细胞生成相关疾病，可导致骨髓内红细胞前体破坏(如，轻型地中海贫血)
称为“先天性红系造血异常性贫血”的罕见遗传性贫血，该病可引起无效红细胞生成、骨髓内幼红细胞增生以及继发性血色病
溶血性贫血详见其他专题。
Gilbert综合征
最常见的胆红素葡萄糖醛酸化遗传性疾病是Gilbert综合征，也称为Meulengracht病。Gilbert综合征是一种良性疾病，又称为“体质性肝功能障碍”或“家族性非溶血性黄疸”[5]。尽管许多患者都为散发病例，但本病也可在家族中遗传[6]。本病以反复发作黄疸为特征，可能由脱水、禁食、间发性疾病、月经及劳力过度触发[7]。除黄疸外，患者通常无症状。Gilbert综合征患者的高胆红素血症为非结合型。排除引起非结合型高胆红素血症的其他原因后确诊，但也可进行基因检测。该病无需治疗，但可能是一些药物出现毒性反应的危险因素，如伊立替康。
流行病学 — Gilbert综合征在不同人群的患病率为4%-16%[8-16]。患者通常在青春期起病，此时性类固醇激素浓度的改变影响胆红素代谢，导致血浆胆红素浓度升高[17]。因此，该病极少在青春期之前得到诊断。本病更常见于男性，可能是因为男性每日胆红素生成水平相对较高[17]。
发病机制 — Gilbert综合征是编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酯(uridine diphosphoglucuronate, UDP)-葡萄糖醛酸基转移酶(glucuronosyltransferase, UGT)1A1的基因的启动子缺陷所致，该酶负责胆红素与葡萄糖醛酸的结合。
胆红素葡萄糖醛酸化受损 — UDP-UGT是一个介导多种内源性和外源性化合物葡萄糖醛酸化过程的酶家族(图 1)。胆红素-UGT(UGT1A1)将胆红素与葡萄糖醛酸相结合，使胆红素转换为容易经胆汁排泄的水溶性形式。Gilbert综合征患者存在UGT1A1基因突变，该基因编码胆红素-UGT。(参见“胆红素代谢”和‘基因缺陷’)
专门的检测可发现一些肝功能异常，包括：
肝脏胆红素-UGT活性下降，大约为正常值的30%[18,19]
单结合胆色素的比例增加14%-34%(正常情况下仅占总胆色素的7%-10%)[20]
胆红素生成增加 — Gilbert综合征患者的黄疸发作可由导致胆红素生成增加的状况触发，如[7,21]：
禁食
溶血
间发性发热性疾病
体力活动
应激
月经
每日摄入总热量低至400kCal会导致血浆胆红素浓度在48小时内升高至2-3倍[22,23]。Gilbert综合征患者接受不含脂类的正常热量饮食时，也会出现类似的胆红素升高[24]。患者重新开始正常饮食后，胆红素浓度可在12-24小时内恢复至基线值。
禁食期间高胆红素血症很可能由多种因素引起，包括：脂肪细胞内含有的胆红素释放导致的胆红素负荷增加，UDP-葡萄糖醛酸(葡萄糖醛酸化过程的辅助底物)消耗所致结合胆红素减少，以及经肠肝循环的胆红素循环增加[25-28]。
间发性发热性疾病、体力活动以及应激引起高胆红素血症的机制很可能与禁食相同[22]。
基因缺陷 — Gilbert综合征患者的基因缺陷位于UGT1A1启动子区域。Gilbert综合征仅见于纯合性变异型启动子的人群。因此，其遗传性最符合常染色体隐性遗传(表 2)。然而，与存在2个野生型等位基因的患者相比，Gilbert基因型杂合子患者的平均血浆胆红素浓度更高[8]。据估计，西方国家一般人群中有9%为纯合性变异型启动子，高达42%的个体为杂合子。
UGT1A基因位点的特征使人们可以理解导致Gilbert综合征的分子缺陷。导致Gilbert综合征的基因突变位于UGT1A1基因第1个外显子上游的启动子区[8]。启动子内正常的TATAA元件序列是A(TA)6TAA。高加索人和黑人Gilbert综合征患者的纯合性TATAA序列[即A(TA)7TAA]更长，使得胆红素-UGT生成减少(图 2)。这种变异型称为UGT1A1*28。Gilbert综合征的基因缺陷与Crigler-Najjar综合征不同，后者为胆红素-UGT缺失，或者是生成活性降低或无活性的异常形式。(参见“Crigler-Najjar综合征”)
在美国、欧洲、中东国家和南亚国家进行的研究中，所有Gilbert综合征患者均有较长的TATAA元件序列。然而，Gilbert表型的表达很可能还与其他因素相关，因为并不是所有存在纯合性变异型启动子的患者都出现了高胆红素血症[8]。此外，在日本人群中发现，UGT1A1编码区内的其他基因突变也可引起Gilbert表型[29,30]。
因为Gilbert型启动子的出现率高，在部分引起Crigler-Najjar综合征型的结构性突变杂合子携带者中，其正常等位基因上还携带了Gilbert型TATAA元件。此类联合缺陷可导致重度高胆红素血症，偶尔引发核黄疸[31,32]。这也解释了为什么Crigler-Najjar综合征患者的家庭成员中经常发现中度水平的高胆红素血症。(参见“Crigler-Najjar综合征”)
组织学 — 从组织病理学上来说，除了小叶中央区内的脂褐素非特异性蓄积外，肝脏正常[33]。电子显微镜可能发现轻微的异常。
临床表现 — 除了间歇性黄疸发作以外，绝大多数Gilbert综合征患者无症状且体格检查结果正常。实验室检查可发现非结合型高胆红素血症，总胆红素水平常低于3mg/dL，但胆红素生成增加时，总胆红素水平可能高于该值。(参见上文‘胆红素生成增加’)
症状 — Gilbert综合征患者的典型表现为轻度黄疸间歇性发作，主要为非结合型高胆红素血症。发作间期无症状。症状通常在青春期首次出现，此时性类固醇激素浓度的变化改变了胆红素代谢，从而引起血浆胆红素浓度升高[17]。除了轻度黄疸间歇性发作外，患者通常无症状，但部分患者存在非特异性症状，如全身不适、腹部不适或乏力，这些主诉与血浆胆红素浓度升高的关系不明确[34]。
体格检查结果 — Gilbert综合征患者的体格检查结果通常正常，因为胆红素水平通常低于可引起黄疸的水平。在黄疸发作期间，体格检查会发现明显的巩膜黄疸。
实验室检查 — 除了存在非结合型高胆红素血症，Gilbert综合征患者的常规实验室检查结果通常正常(表 2)。血清胆红素水平呈波动性，通常低于3mg/dL，也可能正常。某些伴发的病理情况或生理性事件可使血浆胆红素浓度升高至更高值，但通常低于6mg/dL。(参见上文‘胆红素生成增加’)
病例报告显示，有Gilbert综合征患者发生重度非结合型高胆红素血症。此类患者通常在UGT1A1启动子区域还存在其他突变，或是Crigler-Najjar型结构突变的杂合子携带者，或存在容易引发高胆红素血症的共存疾病(例如，可导致溶血的疾病)[35]。一项有关2例此类患者(1例为遗传性球形红细胞增多症患者，另1例为UGT1A1存在其他突变的患者)的报道显示，应用利福平成功治疗了高胆红素血症，其作用机制是诱导UGT1A1[35]。
有时，Gilbert综合征患者的血浆胆红素浓度下降包括：使用皮质类固醇，该类药可增加肝脏摄取胆红素；或应用肝酶诱导剂(如苯巴比妥或氯贝丁酯)，这些药物可在1-2周内使血浆胆红素浓度恢复正常[36-38]。
应用测量红细胞寿命的敏感性方法发现，多达40%的Gilbert综合征患者存在不伴贫血的轻度溶血[39,40]。这一观察结果可能是由溶血导致胆红素生成增加引起，从而加重黄疸，使Gilbert综合征患者不得不就医。
药物相互作用 — 由于胆红素-UGT参与雌激素、一些重要药物和致癌物的葡萄糖醛酸化，所以Gilbert综合征患者可能更容易发生排泄前需胆红素-UGT介导肝脏葡萄糖醛酸化的物质引起的毒性反应。已知Gilbert综合征会增加伊立替康的毒性风险。目前不太清楚Gilbert综合征对需要胆红素-UGT介导肝脏葡萄糖醛酸化的其他药物的影响。
伊立替康的活性代谢产物(即SN-38)主要通过胆红素-UGT在肝脏中进行葡萄糖醛酸化。该药主要的剂量限制性毒性是腹泻；在遗传了某些UGT1A1基因多态性的患者，SN-38的葡萄糖醛酸化下降，导致腹泻发病率增加[41,42]。该症状可能严重到患者必须换用其他药物。
另外2种需要胆红素-UGT介导肝脏葡萄糖醛酸化的药物是对乙酰氨基酚和甲苯磺丁脲，但是尚不清楚这些药物的葡萄糖醛酸化改变是否有临床意义，目前并不推荐Gilbert综合征患者避免使用这些药物[43,44]。理论上说，这些药物排泄减少有可能引起药物蓄积和毒性作用增加。基于静脉给予对乙酰氨基酚的研究发现，在Gilbert综合征患者中，该药的葡萄糖醛酸化降低[43]，但口服给药时未发现此关联[45,46]。
Gilbert综合征患者使用某些药物可能诱发高胆红素血症。阿扎那韦是一种抗逆转录病毒药物，可抑制胆红素-UGT活性，引起高胆红素血症[47]。据报道，在使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎期间[48]以及在接受帕唑帕尼治疗的患者中，可能发生单纯性高胆红素血症[49]。这些病例没有必要停止治疗。
胆石症 — 在成人和儿童，Gilbert综合征与胆石症风险增加有关。这一点在有其他易发溶血疾病的患者中可能尤为重要，这些疾病包括遗传性球形红细胞增多症、重型地中海贫血和镰状细胞病等[50-52]。(参见“镰状细胞病的肝脏表现”，关于‘胆石症’一节和“遗传性球形红细胞增多症”，关于‘色素性胆结石’一节和“地中海贫血的临床表现及诊断”，关于‘黄疸和色素性胆结石’一节)
新生儿黄疸 — 出生后第2周期间出现的母乳性黄疸可能是由并发的新生儿Gilbert综合征表现所致。(参见“新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因”，关于‘Gilbert综合征’一节)
诊断 — 诊断Gilbert综合征最重要的方面是，不进行有创检查及不必要检查的情况下识别该病。通常，无明显肝病或溶血的患者出现轻度非结合型高胆红素血症(可能由若干因素引起，如脱水、禁食、间发性疾病、月经或劳力过度)时，可确诊该病。
具有以下特征的患者可做出推定诊断[53-56]：
重复检查发现非结合型高胆红素血症
全细胞计数、血涂片和网织红细胞计数正常
血浆氨基转移酶和碱性磷酸酶浓度正常
若患者在之后12-18个月期间实验室检查(血浆胆红素升高除外)持续正常，可确诊Gilbert综合征。
在摄入400kCal热量的低脂膳食后观察到血浆胆红素浓度升高可支持该诊断。另一项激发试验是静脉给予烟酸，患者在3小时内出现高胆红素血症(可能是因为脾内胆红素生成增加以及肝脏摄取胆红素增加)[26,57-59]。然而，临床上很少需要进行这些激发试验。
若诊断不明，基因检测可确诊[9]。目前部分临床实验室(some clinical laboratories)可进行基因检测。
治疗 — Gilbert综合征患者无需特异性治疗。针对Gilbert综合征，最重要的是识别该病，以及认识到：该病除了增加某些药物(如伊立替康)的副作用发生率外，并不是一种严重疾病。还应讨论该病的遗传模式，以避免家庭成员进行不必要的检查。
预后 — Gilbert综合征患者的长期结局与一般人群相似。然而，Gilbert基因型与新生儿黄疸的严重程度增加及持续时间延长相关[16,60]。(参见“新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因”，关于‘Gilbert综合征’一节)
一些研究已表明，血清胆红素水平轻度升高(例如Gilbert综合征导致的增加)可能是有益的，因为胆红素具有抗氧化作用。在Gilbert综合征患者中，动脉粥样硬化性心脏病、子宫内膜癌和霍奇金淋巴瘤的发病率可能较低，癌症相关的总体死亡率可能也较低[7,43,45]。此外，在超重儿童中，发生非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)者的平均血清胆红素水平低于未发生NAFLD者[61]。一项报告显示，Gilbert综合征患者发生乳腺癌的风险增加[62]，但这一结论并未得到更大型研究的证实[63]。值得注意的是，研究发现，存在轻度高胆红素血症且临床诊断为Gilbert综合征的患者全因死亡风险显著降低[64]。这一保护性作用似乎并不特别针对UGT1A1*28基因型，但与血清胆红素水平直接相关。
学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Inherited liver disease”)
患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
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基础篇(参见“患者教育：Gilbert综合征(基础篇)”)
高级篇(参见“Patient education: Gilbert syndrome (Beyond the Basics)”)
总结与推荐
肝脏代谢胆红素由4个不同却相互关联的阶段构成(参见“胆红素代谢”)：
•从循环中摄取
•细胞内存储
•与葡萄糖醛酸结合
•胆道排泄
正常情况下，约有96%的血浆胆红素是非结合胆红素。胆红素代谢中任何阶段的异常都可导致高胆红素血症。
大多数导致胆红素生成过多的疾病都会引起溶血。血红蛋白降解生成胆红素。为了在胆汁中排泄，需使胆红素溶于水，这是通过使胆红素与葡萄糖醛酸结合来实现的。胆红素生成过多时，超出了肝脏的结合能力，从而导致非结合型高胆红素血症。(参见上文‘胆红素生成过多’)
最常见的遗传性胆红素葡萄糖醛酸化疾病是Gilbert综合征，以非结合型高胆红素血症导致的黄疸反复发作为特征。(参见上文‘Gilbert综合征’)
Gilbert综合征由编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酯(UDP)-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的基因的启动子缺陷导致，该酶负责使胆红素与葡萄糖醛酸结合。(参见上文‘发病机制’)
除了黄疸间歇性发作外，大多数Gilbert综合征患者无症状，体格检查结果也正常。(参见上文‘临床表现’)
实验室检查可发现非结合型高胆红素血症，总胆红素水平通常低于3mg/dL，但胆红素生成增加时可能高于此值。(参见上文‘实验室检查’和‘胆红素生成增加’)
对于重复检查发现非结合型高胆红素血症，同时全血细胞计数、血涂片、网织红细胞计数、血浆氨基转移酶浓度及碱性磷酸酶浓度均正常的患者，可推定诊断为Gilbert综合征。若患者在之后12-18个月期间实验室检查结果持续正常(血浆胆红素升高除外)，可确诊。(参见上文‘诊断’)
Gilbert综合征患者无需特异性治疗。针对Gilbert综合征，最重要的是识别本病并认识到其为良性疾病。还应讨论其遗传模式，以避免家庭成员进行不必要的检查。(参见上文‘治疗’和‘药物相互作用’和‘基因缺陷’)
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