结核病的概念
由分枝杆菌属(mycobacterium，myco的意思是真菌，指细菌生长速度像真菌一样慢)感染，主要是结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis，通常简称为TB)感染引起。感染通常发生在肺部和胸膜，也可发生在肺外(如淋巴结)。
原发性结核病（一次感染）
以肺结核为例，结核杆菌易入侵肺叶间裂（肺叶分界标志，由脏胸膜双重折叠形成）和胸膜下空间，结核杆菌进入肺泡引起免疫反应，巨噬细胞吞噬细菌，包裹细菌前往附近淋巴结（同侧肺门淋巴结），细菌在初始感染和淋巴结均发生免疫反应：结核杆菌可以在巨噬细胞内繁殖，巨噬细胞不能处理时会释放病菌，让其它巨噬细胞吞噬，双方斗争十分激烈，最终战场中死亡的细菌、免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞）和人体细胞形成肉芽肿（也称结核瘤），内有干酪样坏死(caseous necrosis)物质，初始感染处称为Ghon灶(Ghon focus)，联合淋巴结处肉芽肿称为Ghon复合体(Ghon complex)，随时间推移，体内结核杆菌发生三种情况：
| 结核杆菌状态 | 死亡 | 休眠 | 繁殖 |
|---|---|---|---|
| 免疫反应结果 | 免疫细胞杀死病菌 | 免疫细胞吞噬病菌，但未杀死，结核杆菌未繁殖 | 免疫细胞吞噬病菌，但结核杆菌仍在繁殖，体内存在许多活菌 |
| 胸片 | 正常 | 正常 | 可见病变组织，甚至大的病变淋巴结 |
| 诊断 | 潜伏TB感染（临床上较难区分死亡和休眠状态，统一认为是潜伏性结核病） | 潜伏TB感染 | 活动性结核病（此时称为进行性原发感染） |
| 显微镜下可见 | 死细菌 | 活细菌 | 活细菌 |
| 传染性 | 无 | 无 | 有 |
原发感染的结果是95%处于潜伏性结核感染，5%处于活动性结核病，发生局部感染恶化，引发结核性肺炎等疾病，继而感染扩散到肺其它部位、肝、脑等处，称为粟粒性结核病，特征是多器官出现小点。
在潜伏性结核感染患者中，有5%可能会出现二次感染。
继发性结核病（二次感染）
当患者免疫下降或罹患营养不良、糖尿病等疾病时，结核杆菌再激活，通常在上叶形成空腔（二次感染发生位置比一次感染高，可能是由于氧气较充足，细菌容易激活），其中充满结核杆菌，空腔附近有明显病变组织，称为进行性二次感染，再激活引起的结核感染也称内源性复发；再次接触结核杆菌也可引发二次感染，也引起空腔和大量病变，称为外源性重染。
结核病的发病位置
结核感染可发生在身体各个部位，其中60%-80%是肺结核。
肺内疾病
肺结核
原发感染常见于儿童，病发于中、下叶；继发感染常见于成人，病发于上肺叶。临床上看二者引起的疾病类似，临床谱较广（严重程度跨度大）：从轻微症状到进行性肺损伤造成重症、致残、致死；医学影像差别大：从轻微异常到扩散至两肺、产生空腔、肺薄壁组织损伤。
在没有发明药物前，肺结核的自然史(natural history)大致有三种情况：1)1/3患者死于肺病，发病快，称为奔马痨；2)1/3患者缓慢恶化，称为肺痨；3)1/3患者好转。
症状：1、全身性症状：发烧（可能持续几天到几个月）、寒颤、盗汗、（厌食、呕吐或不明原因造成的）体重减轻；2、下呼吸道症状：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难、呼吸短促（特别是夜间卧床时）、胸痛；3、与结核有关的非特异性症状：皮肤表面有凸起的红色结节，称为结节性红斑（也发生在球孢子菌病等真菌感染或链球菌感染等细菌感染中）；泡性结膜炎等。
症状持续时间超过三周。
结核性胸膜炎
病理机制：1、与原发感染引起的超敏反应有关（巨噬细胞和T细胞等细胞大量聚集，属于第四类超敏反应）；2、原发或继发感染的病变从肺扩散到胸膜腔。和其它类型的胸膜感染相比，结核性胸膜炎的特点是胸膜积液相当多，占据了肺部空间，造成呼吸困难。体检时轻叩胸腔，声音闷（积液太多，没有打到气腔），呼吸音减小。
诊断：确定胸膜积液是否由结核性胸膜炎引起，最好通过胸膜穿刺术取样，可见液体呈淡黄色，蛋白质含量高，葡萄糖浓度比正常值低，白细胞数量高，在五百到几千（理论上应无白细胞），做结核杆菌特定染色法（如齐尼二氏染色法-ZN stain），不做细菌培养时准确率只有10%-25%，细菌培养后准确率在25%-75%，而对胸膜做活体组织切片的准确性可达80%，因此如果怀疑患者的胸膜积液是由结核性胸膜炎引起，需进行活检。
肺外疾病
结核杆菌还可入侵其它部位，最常见的肺外感染是淋巴结感染。
A.淋巴结
占肺外结核感染的35%。常见于后颈处和锁骨上区域的淋巴结，如能摸到锁骨上淋巴结表面腹部有病变（该处淋巴结称为前哨淋巴结）或由结核引起。
结核引起的淋巴结感染特征：1、无痛感；2、肿大不柔软；3、通常不发红发热（缓慢变化，不是急性炎症反应）；4、淋巴结缓慢增大；5、淋巴结到皮肤形成瘘管。
诊断：对淋巴结取样，在显微镜下观察是否有结核杆菌，如观察不到则对活检作细菌培养再观察。拍X光片一般不能显示淋巴结结核，X光片显示阴性不代表无感染。
B.泌尿生殖系统
占肺外结核感染的10%-15%。肾脏和生殖部位主诉非特异性症状如尿血、尿痛、频繁起夜，显微镜下观察尿液样本可见白细胞，但无细菌（称为脓尿），因为结核杆菌在肺外数量很少，浓缩染色后才可见，而一般的尿道细菌感染通常可见数万到数百万细菌。常规细菌培养一般不会出现结核杆菌，此时考虑结核杆菌，再做结核杆菌培养。
X光片可见泌尿生殖结核。结核杆菌感染可发生在输卵管、子宫内膜，引起不孕和相应炎症；可发生在附睾、睾丸、前列腺，引起相应炎症。
C.骨
结核感染的特点：高发于脊柱（其它骨感染，如金黄色葡萄球菌引起的血源性骨髓炎很少发生在脊柱，通常发生在承重部位如臀部和下肢等日常损伤较大的部位），脊柱结核病称为波特氏病。
诊断：沿脊柱推压，触感软、患者痛（也是一般骨感染的症状），医学影像可见感染造成相邻椎骨损害。
D.中枢神经系统
不如前述常见，占肺外结核感染的5%，但病情严重、可造成长期影响，甚至可致死。与其它中枢神经系统的细菌感染相比，如肺炎球菌性脑膜炎相比，发病较慢（亚急性），几天内无症状，需几周或更长时间，发病初期症状无特异性，可能出现几周的头痛、轻微意识混乱、发烧、不适、食欲减退，症状类似肺内结核，但如果确诊不及时，患者可能意识逐渐减退、甚至昏迷。如果在早期无特异性症状时治疗，预后较好，而昏迷前未治疗的患者则预后较差。中枢神经系统的结核感染通常位于大脑底部，炎症反应影响大脑底部出发的颅神经，患者可能出现颅神经异常，需要考虑结核感染。同时脑底部感染影响脑脊液流动，脑室中脑脊液堆积，出现脑积水，也是与结核感染有关的迹象。如怀疑是结核性脑膜炎（或一般脑膜炎），情况允许时需要做脊椎穿刺，如果存在结核感染，取样液体中有白细胞（一般是淋巴细胞），数量在几百到几千，脑脊液中蛋白液浓度升至一百到几百，且葡萄糖浓度较低，在20-30（肺炎球菌性脑膜炎可降到0，更为严重）；用特定染色法检查结核，只有1/3的感染者可见结核杆菌，做结核杆菌的细菌培养，准确率升至80%，还可用PCR（聚合酶链式反应，对DNA进行复制）检查，通常临床上使用类固醇治疗（但是否应该使用尚存争议）。
E.胃肠道
不常见，仅占肺外结合感染3%，症状无特异性，感染原因不明，通常发生在末端回肠和盲肠、阑尾附近的淋巴结，患者可能出现肠梗阻，如果未及时确诊，会逐步感染胃肠道，产生穿孔、腹膜炎，腹腔有空气，身体其它部位的症状可能与胃肠道感染有关，可能通过饮食摄入病菌（比如饮用未杀菌的牛奶，其中含有牛分枝杆菌），或自身患有肺结核，咽入了含菌痰液。
F.结核性心包炎
感染发生在心脏附近，可通过心脏附近的淋巴结直接扩散（与肺结核有关）或通过血液传播，多发于老年人和免疫力差的患者。病死率高，约50%，由于引起强烈炎症反应，也称缩窄性心包炎，挤压心脏使其舒张、收缩受限，患者最终死于心力衰竭。
此外结核感染还可发生在肾上腺等处，但均不常见。
结核病的诊断
结核感染是一种大模仿者(great imitator)，指和许多疾病症状相似的疾病，如结核感染、红斑狼疮、HIV感染、EB病毒感染等。
当病人出现症状如咳嗽、呼吸短促、咳痰（黄/绿色）或咯血，需要拍胸片并进行结核菌素皮肤试验（TST，又称纯蛋白衍生物PPD或芒图试验Mantoux test，向真皮层注射0.1ml结核菌素的纯蛋白衍生物，如未接触过结核杆菌，则T细胞不能识别；如接触过结核杆菌，则激活T细胞，释放趋化因子召集免疫细胞，真皮层因细胞聚集而肿胀，皮肤出现硬结，量硬结尺寸以判断是否阳性）。
| 属性 | 人群 | TST阳性尺寸 |
|---|---|---|
| 高危 | 结核病疑似患者（胸片异常、发烧、咳嗽、盗汗）；结核患者或结核疑似患者的密接（室友、家人）；免疫功能低下（如HIV感染者） | ＞5mm为阳性 |
| 中危 | 来自结核病流行地区；在多人场所生活/工作（养老院、监狱、军人）；公卫工作者（医护等）；静脉吸毒；四岁以下儿童；有合并症（如糖尿病、肾功有问题） | >10mm为阳性 |
| 低危 | 以上皆非 | >15mm为阳性 |
| 胸片 | TST | 可能原因 |
|---|---|---|
| 阳性 | 阳性 | 确诊肺结核，做进一步检查 |
| 阳性 | 阴性 | 可能胸片不代表是结核感染；或TST假阴性（感染过于严重，免疫系统无力介入使TST呈阳性，或处于感染早期，未形成记忆T细胞使TST转阳），仍需进一步检查 |
| 阴性 | 阳性 | 可能感染发生在其它部位，如淋巴结肿大、生殖泌尿道病变或骨结核，需对可疑部位取样做进一步检查 |
| 阴性 | 阴性 | 可能感染发生在其它部位且TST假阴性，如果患者是高危人群，需进一步检查 |
进一步检查是取患者痰样，a.做结核特定染色法（如齐尼二氏染色法）检测抗酸杆菌(AFB,Acid-fast bacilli，一般指分枝杆菌)，此时只有50%的结核患者呈阳性，b.需做4-6周的结核菌培养，准确性升至80%。细菌培养后还要确定菌株，测试细菌能否被各种抗生素杀死（敏感性测试）；c.可用PCR检测DNA，快速（仅需几小时）但昂贵，且不能判断对抗菌剂的敏感性，且有可能样本污染测得假阳性，是非常规测试。d.WHO推荐使用Xpert MTB/RIF，可快速测出结核杆菌是否存在，以及是否有利福平抗药性，特点是快速但昂贵。
由于儿童一般不会咳痰（通常吞咽痰液），因此判断儿童肺结核使用胃抽出物（一般早晨取样），有些人无痰可能是感染位置偏远，可用支气管镜在肺中插管取液。
结核病的治疗
一线药物：R-利福平，I-异烟肼，P-吡嗪酰胺，E-乙胺乙醇；异烟肼是毒性最小的抗结核药物
二线药物：氨基糖苷类、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨基水杨酸、氟喹诺酮
如果患者可做Xpert MTB/RIF，测出对利福平有耐药性，则可立刻调整治疗方案。如果未测出耐药性或没有条件做Xpert MTB/RIF，需要做细菌培养，再测试对抗结核药的敏感性，第6周出结果，在出结果前用一般方案RIPE联用（压制感染，尽可能消灭细菌）。
如病菌无耐药性，则按原计划在0-2月使用RIPE（强力治疗），2-6月使用R+I（巩固治疗）；但如果结核杆菌对其中一种药物有耐药性（通常是异烟肼），则停止使用该药物，延长另外三种药物的疗程或增加一种药物（如对异烟肼耐药则增加氟喹诺酮，如对利福平耐药则增加链霉素等药物）；但如果对利福平和异烟肼均有耐药性，称为多重耐药结核病MDR，绝大多数MDR集中在中国、印度、巴基斯坦、俄罗斯、南非五个国家（不知道是细菌战还是经济发展造成的，把巴基斯坦换成巴西就完全是金砖五国了）；如果对一线、二线药物均有耐药性，则称为广泛耐药结核病XDR-TB，治疗难度更大，致死率高。
即使病菌无耐药性，有几种情况需延长疗程：1、不是简单的肺结核，如结膜性脑膜炎、骨/关节感染、粟粒性结核病、肺结核空腔大；2、有潜在疾病，如HIV感染或孕妇（免疫力下降）3、第3个月细菌培养结果为阳性（应该在2月或更早时转阴），可能是结核杆菌产生耐药性（调整用药或延长疗程）或显效慢（延长疗程）。
在治疗期间，最重要的是按时服药，需要医护监督+病人依从。采用直接观察疗法DOT确保病人持续服药（防止病菌产生耐药性），将服药次数从每日一次降至每周三次，提高病人依从性。
每月定期检查病情并作细菌培养涂片（每月一次），观察药物副作用：
利福平：肝炎（出现黄疸等症状）；血小板数下降；药物的相互作用（利福平是肝脏特定酶-细胞色素P450的强力诱导剂，控制药物代谢，可使治疗HIV的抗逆转录药物更快代谢）、染红分泌物（红尿，使用隐形眼镜可能出现红泪）
异烟肼：肝炎（特别是酗酒等肝炎高危人群）；缺乏B6造成周围神经病变（特别是患者营养不良、酗酒、患有慢性肾炎、糖尿病等疾病）
吡嗪酰胺：尿酸高（可能引起关节痛、痛风），有时不考虑使用
乙胺丁醇：视神经炎、视力损害，有时不考虑使用
经6个月治疗康复后，患者可能在几个月或几年后再次感染，可能是治疗未彻底杀灭病菌，或被人再次传染。判断方法是作前后两种结核杆菌的PCR测试，看DNA是否相同。
结核病的流行病学与预防
2011年时全球69亿人中有23亿人是潜伏性结核感染（现在是76亿人口，按比例可能是25亿人），每年约900万人确诊活动性结核病（其中13%同时感染HIV），约150万人去世（其中50万人同时感染HIV）。全球80%的潜伏性结核感染集中在22个国家（又是金砖五国+一些亚非国家）。
防止结核病传播有4个I:
Intensified：广泛发现病例（潜伏和活动）并进行治疗，重点考虑高中危人群，需定期做TST检查。
Isoniazid：用异烟肼治疗潜伏性结核感染可有效降低转活动性的几率（降低约90%），疗程持续9-12个月；
Isolation：高传染性患者必须隔离，单人病房+HEPA过滤器，来访者必须戴N95口罩，同时对患者进行治疗（异烟肼治疗2-4周后可降低结核杆菌数量，使其失去传染性）；发现活动性结核病患者必须检查其接触者，以便找到其他活动性结核病进行隔离治疗，切断传播途径。
Immunization：疫苗效果有限，卡介苗BCG（牛结核菌提取的减活疫苗）出生时注射，疫苗效能在0-80%（差异巨大），多数在50%，对儿童注射效能最高。能降低重病可能性如结核性脑膜炎、粟粒性结核病。由于是减毒疫苗，有一定风险，如注射给免疫功能低下者，接种部位可能会出现坏死，甚至在体内播散引起感染。对免疫功能正常的人群注射疫苗，1%-10%在上臂接种形成一个坑。有人可得局部腺病如腋窝淋巴结肿大，有百万分之一的可能性发生骨髓炎。现在在研究更有效、副作用更小的疫苗，但没有超过卡介苗的（医药公司嫌搞这个没钱吧……）