面对类似新型冠状病毒这样快速传播的疾病， AI 如何能帮助药物专家加速新药研发、降低疫情的影响？这裡我们以 Milvus 为例，希望能为药物发现的问题，提供一个解决的工具。
药物发现 (Drug discovery) 是新药创新的源头，在新药研发中具有举足轻重的地位。药物发现通过靶标选择与确认，每当有活性片段或先导化合物 (Lead) 的发现，生物学家们通常会先在企业收集的化合物库或者是商业化合物库中寻找相似化合物以探索其构效关系 (SAR) 、合成可行性，从而评价先导化合物是否具有优化成候选化合物的潜力。
为了在数十亿的化合物库中寻找在片段空间（Fragment Space）中可行的化合物，通常先提取化学指纹 (Chemical Fingerprint) ，再对其做子结构检索、相似性检索。但传统的方法难以处理十亿级的高维化学指纹，耗时且易出错，甚至有可能丢失一些潜在的类似化合物。本文利用海量特征向量的相似性搜索引擎 Milvus (https://milvus.io/cn/ ) ，结合 RDKit 工具搭建化合物检索系统，帮助快速实现化合物检索。
相比传统的方法，Milvus 实现化合物检索更快、覆盖范围更广，通过对化学指纹处理，搜索大分子数据库实现子结构检索、相似度检索和精确检索，以寻找潜在有益的生物药物。
系统概览
本文使用 RDKit 工具生成化学指纹，然后利用 Milvus 实现化学式检索，系统搭建步骤参考 https://github.com/milvus-io/..._alpha/solutions/mols_search/README.md ，接下来将对该系统做出说明。
1. 化学指纹生成
化学指纹通常用来做子结构检索和相似度检索，如下图所示，指纹是 (1/0) 位表示的有序列表，每一位代表化学结构中例如元素，原子对，官能团等的存在，如化合物C1C(=O)NCO1可以表示为：
本文利用 RDKit 生成 Morgan fingerprint，该算法通过设定一个从特定原子出发的半径，来统计这个半径以内的部分化合物结构的数量来组成一个化学指纹，即可以设定 radius 和 bits 的值来获得不同化合物的化学指纹，此时化合物表示为 smiles 格式。
from rdkit importChemmols =Chem.MolFromSmiles(smiles)mbfp =AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mols, radius=2, bits=512)mvec =DataStructs.BitVectToFPSText(mbfp)
2. 化合物检索
将 RDKit 生成的 Morgan fingerprint 导入 Milvus 建立化合物库，根据不同的化学指纹 Milvus 可以实现对化合物的子结构检索、相似度检索和精确检索。
from milvus importMilvusMilvus.add_vectors(table_name=MILVUS_TABLE, records=mvecs)Milvus.search_vectors(table_name=MILVUS_TABLE, query_records=query_mvec, top_k=topk)
- 子结构检索
检测一个分子结构是否包含另一个分子作为子结构，这是化学家最常感兴趣的检索。
- 相似度检索
用于寻找结构相似的化合物，默认情况下，使用 Tanimoto 度量化学结构z作为标准。
- 精确检索
用于检查给定分子是否已包含在数据库中，此时要求所有分子特征都必须相等。
3. 化学指纹计算
通常化学家使用 Tanimoto 系数度量化学指纹，在 Milvus 中 Jaccard 距离与之相对应。
| 系数 | 描述 |
|---|---|
| N A | 化学指纹 A 中 1 的个数 |
| N B | 化学指纹 B 中 1 的个数 |
| N A&B | 化学指纹 A 和化学指纹 B 同为 1 的个数 |
根据以上参数，化学式指纹计算可以描述为：
| 计算 | 公式 |
|---|---|
| Tanimoto | N A&B /(N A +N B -N A&B ) |
| Jaccard | 1 - N A&B /(N A +N B -N A&B ) |
可以看出 1- Jaccard = Tanimoto ，而本文在 Milvus 中使用 Jaccard 计算化学指纹距离，实际上与 Tanimoto 计算结果一致。
系统展示
本系统实验数据来源：ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pubchem/Compound/CURRENT-Full/SDF ，通过 Milvus 对九千多万化学式指纹实现化合物检索，系统初始界面如下：
我们可以在系统中检索指定的化学式，如图，系统将返回与检索化合物相似度最高的前五个化合物：
结语
相似度检索在很多应用领域是不可或缺的，如图像，视频等，而在计算药物发现中，相似性搜索可用于搜索分子数据库以寻找潜在有益的化学药物，这些分子最终可以变成用于实际合成和临床试验的 “种子” 。而 Milvus 作为一款开源的、针对海量特征向量的相似性搜索引擎，其基于异构众核计算框架设计，成本更低，性能更好，可以在有限的计算资源下，十亿向量搜索仅毫秒响应，从而帮助生物化学领域实现准确快速的化合物检索。
我们提供基于 Milvus 的化学结构检索 demo 展示 http://40.73.24.85 ，欢迎访问并检索您指定的 “种子” 化合物！
搭建步骤：https://github.com/milvus-io/..._alpha/solutions/mols_search
系统展示：http://40.73.24.85
数据来源：ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pubchem/Compound/CURRENT-Full/SDF
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