药物性肝损伤(DILI)在女性中更为多见，部分患者可同时出现自身抗体阳性，临床医师容易误诊为自身免疫性肝炎(AIH)。AIH是由于机体的异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，其主要的靶细胞是肝细胞，多发于女性，临床表现为转氨酶的升高、高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制剂治疗应答为特点。由于两者之间的临床表现具有相似点，给诊断带来一定的困难；而二者在治疗策略的选择上具有一定的差异。
药物性肝损伤(DILI)与自身免疫性肝炎(AIH)的关系
DILI的诊断中，药物使用史是前提，免疫反应参与其发病过程，而不同类型药物引起的肝损伤种类不尽相同，从而导致DILI的表现复杂多样，不具有特异性的表现，诊断存在困难。AIH的发病过程中，异常的免疫反应为根本的发病机制，而诱导机体发生异常免疫反应的因素多种多样，与遗传易感性及环境因素密切相关。
Lucena等研究发现，西班牙DILI中心742例患者中，有9例出现2次DILI，其中4例患者根据AIH小组制定的积分标准或者简化积分标准第2次发生的肝损伤符合确诊/可能AIH，但并不能明确诊断第2次肝损伤是严格意义上的AIH或者是具有AIH特征的DILI，这为学者们研究AIH与DILI拉开了序幕。2011年Weiler-Normann和Schramm提出将AIH和DILI的关系分为3类：合并DILI的AIH，药物诱导的AIH，免疫介导的DILI。
合并DILI的AIH
即在明确诊断为AIH患者中发生了DILI，肝组织学常有肝纤维化表现。AIH患者是否较其他类型患者更容易发生DILI，目前仍不明确。
药物诱导的AIH
患者本身有轻微AIH的表现，但不能确诊或者有AIH的易感因素，使用药物后出现典型的AIH表现称为药物诱导的AIH。药物触发AIH的发生，随后不再依赖药物，即使停药，AIH的表现仍然持续存在。最早发现能够诱导AIH的药物是氯美辛。研究报道，30例氯美辛诱导的肝损伤中，女性占90%，临床表现为黄疸、乏力、体质量下降；实验室检查发现80%患者血清IgG明显增高，60%患者出现抗核抗体（ANA）或者抗平滑肌抗体(ASMA)阳性，提示氯美辛诱导的肝损伤系AIH的可能，但该研究中部分患者的病理学仅仅提示慢性肝脏的炎症，并非一定符合典型的AIH的表现。
多项研究发现二甲胺四环素、呋喃妥因、他汀类、黑升麻、中草药等均可诱导AIH的发生。近年来，关于肿瘤坏死因子单抗诱导AIH的发生的报道逐渐增多。
Rodrigues等报道了8例由肿瘤坏死因子单抗诱发的AIH，8例患者AIH积分标准在治疗前均达到或者超过19分，病理学有典型的界面性肝炎，外周血IgG明显增高和（或）ANA阳性。
最近，Terziroli Beretta-Piccoli等报道了1例由抗疟疾药-阿托伐醌/白乐君诱导的AIH，表现为典型的界面性肝炎，血清ANA阳性，经过激素治疗后炎症明显消退。这类患者通常需要长期的免疫抑制剂治疗。
免疫介导的DILI
免疫介导的DILI是指药物诱导的具有AIH血清学和组织学特征的肝损伤，停用肝损伤药物并同时配合保肝等治疗后疾病缓解。Czaja称其为药物诱导的自身免疫样肝炎，或称为免疫介导的DILI，并不属于严格意义上的AIH。此类患者常常出现类似AIH的表现包括：IgG升高、自身抗体阳性、界面炎等。 de Boer等报道了四环素、呋喃妥因诱导的肝损伤中有近一半患者出现类似AIH的血清学及组织学特征，但这些患者不具有AIH遗传易感性特征。
DILI与AIH鉴别诊断
DILI临床上主要以急性起病为主，少部分长期服用药物（抗结核、他汀类药物、肿瘤化疗药物、免疫抑制剂）可以引起慢性的DILI。DILI的临床表现无特异性，可与任何原因导致的肝损伤相似，主要表现为乏力、恶心、食欲减退，甚至出现黄疸等，外周血嗜酸性粒细胞增高并不常见，但可作为药物敏感的重要判断指标。AIH的表现多种多样，常见于以慢性起病为主，但约有10%的AIH呈现急性起病，甚至呈现爆发性起病，其中急性或者爆发性起病的AIH易与DILI混淆。慢性起病的AIH临床上主要表现为乏力、不适等症状，病程呈波动性，可有自身缓解，从而导致疾病的诊断较为困难；而急性起病的AIH主要表现为恶心、厌油等急性肝损伤的表现，爆发性起病患者可出现黄疸，肝功能衰竭的表现。
自身抗体是否参与AIH的发病机制，直至目前仍然不能明确，但却是诊断AIH的重要指标之一。ANA是第一个发现与AIH密切相关的自身抗体，但研究发现其敏感度约为65%，而特异度约为75%。ASMA和抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体的特异性较ANA明显增加，分别达到93%、99%；但其仅仅出现在少数AIH患者，敏感度分别为59%及19%。另外有1/3 AIH患者自身抗体阴性，特别多见于急性起病的AIH，此类患者易误诊为DILI等其他疾病。由于AIH自身抗体的特征，使得自身抗体成为AIH诊断的重要条件，但不是必要条件。DILI可以出现ANA、ASMA阳性。二甲胺四黄素及呋喃妥因引起的DILI可能出现ANA阳性，但通常滴度较低，随着停用药物，肝功能改善，自身抗体可消失；而在AIH中自身抗体通常呈高滴度的阳性，并且随着病情的改善，消失的可能性较小。同样在AIH及DILI中均可以出现IgG增高，但研究发现DILI中IgG的增高多呈轻度增高，并随着药物的停用而恢复正常。
由于AIH的诊断缺乏特异性标志物，使病理学成为诊断AIH的重要手段之一。AIH的病理学特征主要表现为：界面性肝炎、浆细胞浸润、玫瑰花结及淋巴细胞穿入现象。最新研究显示由于玫瑰花结以及细胞穿入难以界定，因此根据AIH简化积分系统难以判断典型的AIH病理学表现，建议根据肝内炎症、浆细胞浸润程度、铜/细胞角蛋白7染色来重新界定AIH的病理学评分，从而更有利于临床实际工作中根据简化积分标准诊断AIH。DILI的病理学表现多种多样，由于DILI可出现界面性肝炎、浆细胞浸润等表现，造成DILI与AIH鉴别带来困难。但研究发现，DILI具有一些特征性改变，如肝细胞脂肪变性，尤其以小泡性脂肪变性为主，肝细胞内胆汁淤积，嗜酸性粒细胞浸润等特征。Suzuki等研究发现在AIH患者的肝内炎症较DILI更重，常伴有肝纤维化的发生；而肝细胞胆汁淤积及门管区中性粒细胞浸润更多见于DILI。
AIH的确诊需要排除DILI的可能，而DILI是以服用肝损伤药物为前提。AIH诊断主要依靠临床表现，外周血自身抗体，IgG的增高，以及病理学上出现AIH特征性的表现。其确定诊断主要依靠AIH诊断积分系统，由于1999年国际AIH小组提出的积分标准较为复杂，目前临床首先推荐使用2008年的简化积分标准；在简化标准不能够确定，而临床仍怀疑时，使用1999年的积分标准，从而避免漏诊。目前临床上用来判断肝损伤是否与药物相关，主要使用Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)。RUCAM量表主要包括7个因素，分别为药物使用距离肝损伤发生的时间、病程的特点、危险因素、伴随使用的药物、排除非药物因素、药物肝毒性的已知情况和再用药反应。2016年对RUCAM量表进行了修订，增加了酒精的摄入量以及戊型肝炎病毒的检测，并简化部分条目，从而减少调查者间的差异。更新的中文版RUCAM量表见：http://www.hepatox.org/rucam，及《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》
中华医学会结核病学分会. 抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(5):343-356.
确诊病例：（1）有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5d至2个月，有特异质反应者可在5d内发生。（2）临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降>50%为高度提示，在30d内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降≥50%为重要提示。（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。符合上述诊断标准中第（1）、（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊为ATB⁃DILI。
疑似病例：（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；（2）用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识中的RousselUclafCausality评分表（RUCAM）进行量化评估：>8分为极可能（highlyprobable），6~8分为很可能（probable），3~5分为可能（possible），1~2分为不太可能（unlikely），≤0分为可排除（excluded）。应注意排除IgG4胆管炎，在我国还应特别注意排除急性戊型肝炎，因此本项计分标准尚待今后完善（表3）。
近年来，学者们从外周血寻找DILI的标志物，研究发现Micro-122、CK-18、高迁移率族蛋白(HGMB)1、谷氨酸脱氢酶（GLDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）可作为DILI的标志物。由于CK-18及HGMB1并非肝脏特异性，导致特异性不佳；GLDH、SDH早年研究较多，在疾病的早期明显升高，但与ALT及黄疸相比不具有优势。近年来，关于GLDH及SDH作为DILI标志物的进一步研究鲜有报道。Micro-122是否能够作为DILI的外周血清标志物，有待进一步的大样本临床研究。
DILI与AIH治疗策略的选择
DILI的治疗原则：首先停用可疑药物，避免再次使用可疑或者同类药物；充分权衡停用引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的损伤类型选择适当的药物治疗，例如肝细胞保护剂、促进胆汁排泄的药物等；肝功能衰竭的患者需要考虑紧急肝移植。重症患者可选用N-乙酰半胱氨酸，能够清除多种自由基，越早使用临床疗效越好。而糖皮质激素治疗DILI缺乏随机对照研究，但在免疫介导的DILI或伴有高胆红素血症的重症药物性肝损伤中使用可能获益，应该权衡利弊，合适的时机选择糖皮质激素治疗。
AIH的治疗：主要依靠糖皮质激素联合免疫抑制剂，根据患者的情况选择合适的药物，一般疗程需要3年以上或者获得生化学缓解后维持2年。
当免疫介导的DILI与AIH鉴别存在困难时，可以使用糖皮质激素，观察对激素的应答效果，一般DILI对激素的应答更快，需要的剂量也较小，最为重要的是停用糖皮质激素不会出现病情的反复，而在AIH患者中停用激素会出现病情反复。
小结
DILI与AIH在诊断时容易混淆，尤其在发病的初期诊断具有较大困难，其生化检查及自身抗体可能出现相似的表现，此时组织学检查显得较为重要。
通过全面系统的检查仍不能明确诊断时，可以根据病情的轻重选择不同的治疗策略，轻症患者停用可疑药物后观察随访3个月，指标恢复正常，考虑DILI；而随访3个月仍有异常，可使用糖皮质激素直至缓解后停用，出现复发考虑AIH。
针对肝内中-重度炎症的患者，停用可疑药物的同时直接使用糖皮质激素直至病情缓解后停用，如果出现病情反复，则确诊为AIH。
在临床表现及病理学上鉴别诊断存在困难时，治疗后随访是鉴别AIH与DILI的重要手段。
本文来源：https://mp.weixin.qq.com/s/Am-rvDTtPdSEiER4dZhf9Q
卞兆连， 邵建国， 马雄. 药物性肝损伤与自身免疫性肝炎的鉴别诊断与治疗策略［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1156-1159.
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