01
人体与细菌
在过去的几十年间，人类对寄居在人体里的微生物的观念发生了翻天覆地的变化：对它们茫然无知——认为是致使人体生病的敌人——认识到它们是人体不可或缺的共生部落。
人体内寄居着万亿级数量的微生物，其数量远超人体细胞的总数量。1972年粗略估算微生物的数量是人体细胞数量的10倍，2014年，以色列科学家进行了新的估算，结果显示微生物的数量大约是人体细胞数量的1.3倍。
微生物几乎参与了人体的一切生命活动，以至于科学家们惊呼：细菌主宰了人体。这些微生物生活在我们的皮肤、口腔、生殖器、肠道……不同的人体内的细菌种类和数量各不相同，但是，发挥关键作用的菌群的基因都差不多。它们参与了人体的能量生成、DNA合成、氨基酸制造、消化吸收、免疫调节等等。一句话，没有这些微生物，人体就无法独立存活。
02
细菌与免疫抗癌
2015年，法国免疫学家劳伦斯·齐特沃格尔领导的研究小组在《科学》杂志上发表研究报告，指出CTLA-4的抗肿瘤作用依赖于不同种类的类杆菌。进行抗生素治疗或无菌小鼠的肿瘤对CTLA-4没有反应，如果给小鼠灌注或移植芽孢杆菌，那么小鼠会恢复对CTLA-4的反应。这项研究揭示了类杆菌属在CTLA-4免疫刺激中的关键作用。
A. Sivan的团队比较了具有不同共生微生物群的小鼠的黑色素瘤生长，通过16 S核糖体 RNA 的测序，确定双歧杆菌与抗肿瘤作用相关。口服双歧杆菌单独使用与PD-L1特异性抗体疗法都改善了肿瘤控制，联合治疗几乎消除了肿瘤的生长。研究数据表明，操纵微生物群可能会调节癌症免疫治疗。
2018年，法国免疫学家劳伦斯·齐特沃格尔领导的研究小组在发表文章指出：使用抗生素与免疫治疗性PD-1阻断反应密切相关。他们分析了249名肺癌、肾癌和膀胱癌患者的样本后发现，其中69名患者在接受PD-1治疗前或治疗后不久的时间因常规原因服用了抗生素，而这69名患者恰恰是对PD-1单抗治疗有免疫反应的患者。在进行了肠道菌群比对之后，对PD-1单抗治疗有反应的患者，粘液阿克曼氏菌水平比无反应者的水平高。他们给做抗生素治疗的小鼠移植了对PD-1治疗有反应的患者的粪便，之后小鼠恢复了对免疫治疗的反应。
美国休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症研究所的研究人员发现，接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，没有反应的患者的肠道菌群组成失衡；而有反应的患者，肠道微生物的多样性更大。此外，患者肠道微生物中如果富含粪便杆菌属和梭状芽孢杆菌目细菌，那么这些患者更有可能对免疫治疗产生反应，并经历更长时间的无进展生存。
这些研究展示了肠道微生物和免疫治疗反应之间的明确联系，以及通过调控肠道微生物以增强免疫治疗效果的可能性和手段。
03
细菌免疫抗癌的机制
那么，肠道微生物怎么会有如此大的本事呢？它们到底是如何调节人体的免疫系统，达到抗击癌症的目的的呢？
2021年8月，《科学》杂志发表了洛克菲勒大学科学团队的研究成果，揭示出微生物促进免疫抗癌的机制。
研究团队发现，部分肠球菌能表达肽聚糖水解酶分泌抗原A（SagA），SagA分解细菌的细胞壁，释放出肽聚糖片段，这些肽聚糖片段被NOD2蛋白识别。NOD2蛋白是一种新发现的细胞内模式识别受体，能识别细菌细胞壁的肽聚糖及其裂解产物，广泛参与宿主对病原体的免疫应答，是联系天然免疫与特异性免疫的重要桥梁。NOD2会激活天然免疫和适应性免疫通路中信号复合体的组成部分RIPK2蛋白，从而激活信号通路TAK1、NF-kB、MAPK等，最终诱导释放促炎因子II1B和NIrp3。对实验小鼠体内免疫细胞的检查证明了特异性免疫应答被激活，肿瘤内CD45+白细胞和CD3+淋巴细胞的总数增加，肿瘤浸润CD8+T细胞占比上升，营造了有利于免疫治疗的微环境。
03
临床意义
免疫疗法的问世，给癌症患者带来了新的希望。然而，并非所有的患者都能从中获益。科学家发现，受益于免疫疗法的患者大约只有20%。尽管原因众多，然而肠道菌群的构成无疑是一个很重要的因素。新的研究具有“重大的意义”，比如，临床上在服用PD-1单抗的同时，简单地避免使用抗生素就可以将患者的反应率从25%提高到40%。事实上，正有实验研究计划测试通过药丸的形式进行粪便移植或细菌治疗来调控肠道菌群，以帮助更多的癌症患者对PD-1单抗产生反应。
参考文献：
1、M. Vétizou, JM Pitt, R. Daillère等, CTLA-4 阻断的抗癌免疫疗法依赖于肠道微生物群。科学 350 , 1079–1084 (2015)。
2、A. Sivan, L. Corrales, N. Hubert, JB Williams, K. Aquino-Michaels, ZM Earley, FW Benyamin, YM Lei, B. Jabri, M.-L. Alegre, EB Chang, TF Gajewski, 共生双歧杆菌促进抗肿瘤免疫并促进抗PD-L1 功效。科学 350 , 1084–1089 (2015)。
3、V. Gopalakrishnan, CN Spencer, L. Nezi等，肠道微生物组调节黑色素瘤患者对抗 PD-1 免疫疗法的反应。科学 359 , 97–103 (2018)。
4、B. Routy, E. Le Chatelier, L. Derosa等, 肠道微生物组影响基于 PD-1的免疫疗法对上皮肿瘤的疗效。科学 359 , 91–97 (2018)。
5、V. Matson, J. Fessler, R. Bao, T. Chongsuwat, Y. Zha, M.-L. Alegre、JJ Luke、TF Gajewski，共生微生物组与转移性黑色素瘤患者的抗 PD-1 功效相关。科学 359 , 104–108 (2018)。