https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8078112/
皮肤外科杂志。2021 年 5 月；47（5）：649-656。
2021年4月7日在线发表 。doi: 10.1097/DSS.0000000000002952
PMCID：PMC8078112
PMID: 33840781
胶原酶溶组织梭菌-aaes 用于治疗女性脂肪团：两项 3 期随机、安慰剂对照试验的结果
Joely Kaufman-Janette，医学博士，* John H. Joseph，医学博士，† Michael S. Kaminer，医学博士，‡ James Clark，医学博士，§ Sabrina G. Fabi，医学博士，‖ Michael H. Gold，医学博士，¶ Mitchel P. Goldman，医学博士，‖ Bruce E. Katz，医学博士，** Kappa Peddy，医学博士，†† Joel Schlessinger，医学博士，‡‡ V. Leroy Young，医学博士， §§ Matthew Davis，医学博士，‖‖ David Hurley，医学博士，¶¶刘根洲，博士，## Michael P. McLane，博士，¶¶ Saji Vijayan，MBBS，D. Diab，‖‖和 Lawrence S. Bass，医学博士***
背景
纤维间隔在与脂肪团相关的轮廓改变中起作用。
客观的：评估胶原酶溶组织梭菌-aaes (CCH) 用于治疗脂肪团。
材料和方法：进行了两项设计相同的 3 期双盲随机研究（RELEASE-1 和 RELEASE-2）。臀部有中度/重度脂肪团（患者报告的光数字脂肪团严重程度量表 [PR-PCSS] 和临床医生报告的 PCSS [CR-PCSS] 评分为 3-4）的成年女性接受最多 3 次皮下 CCH 0.84 毫克或每个治疗区域的安慰剂。在第 71 天确定复合反应（PR-PCSS 和 CR-PCSS 均从基线改善≥2 级或≥1 级）。
结果：843 名女性接受了 ≥1 次注射（CCH 与安慰剂：RELEASE-1，n = 210 vs n = 213；RELEASE-2，n = 214 vs n = 206）。在 RELEASE-1 (7.6% vs 1.9%; p = .006) 和 RELEASE-2 (5.6% vs 0.5%; p = .002) 和RELEASE-1 (37.1% vs 17.8%; p < .001) 和 RELEASE-2 (41.6% vs 11.2%; p < .001)的 1 级复合响应者。CCH 组中的大多数不良事件 (AE) 与注射部位有关；很少有接受 CCH 治疗的女性因 AE 停止治疗（≤4.3%）。
结论：胶原酶溶组织梭菌-aaes 显着改善了脂肪团的外观，并且通常耐受性良好。
脂肪团是一种皮肤形态的改变，影响了 80% 到 98% 的青春期后女性，并导致受影响的皮肤出现凹陷外观。1 – 4女性脂肪团的高发病率与皮肤和皮下组织解剖结构的性别差异有关，并且可能由雌激素驱动。2 , 4 , 5这些差异包括不规则的真皮 - 皮下界面或皮下组织和脂肪细胞腔的不同配置，导致脂肪突出6；脂肪分叶、数量和分布的差异4 , 5; 以及纤维间隔的数量、类型、方向和相互关系的差异。4 - 7有脂肪团的女性可能会经历情绪困扰和负面情绪，这会对自尊和生活质量产生不利影响。8
纤维间隔在与脂肪团相关的轮廓改变中起重要作用。9 , 10针对纤维间隔的脂肪团治疗的成功临床结果10 – 16提供的证据表明，脂肪团的病理生理学可归因于皮下连接处的结构和生物力学特性，从而导致遏制力和挤压力之间的不平衡。5即使对脂肪团的病理生理学有了这种了解，对安全有效的微创注射疗法的需求仍未得到满足，以改善女性的美学效果。
注射用胶原酶梭状芽孢杆菌-aaes (CCH; QWO, Endo Aesthetics LLC, Malvern, PA) 由 2 种可水解 I 型和 III 型的纯化细菌胶原酶（AUX-I 和 AUX-II [梭菌 I 类和 II 类胶原酶]）组成在生理条件下具有高特异性的胶原蛋白，导致靶向胶原蛋白结构的破坏。172020年7月在美国获批用于治疗成年女性臀部中重度脂肪团。一种不同的胶原酶溶组织梭菌制剂（0.58 mg；Xiaflex，Endo Pharmaceuticals Inc.，Malvern，PA）在美国被用于治疗胶原相关疾病（即患有 Dupuytren 挛缩伴可触及脐带或佩罗尼氏病的成人） [PD] 治疗开始时可触及斑块和阴茎弯曲畸形≥30° 的成年男性）。17 CCH 对女性脂肪团相关轮廓改变的作用机制是酶促破坏纤维间隔，从而产生皮肤光滑效果。18在一项对 375 名臀部或大腿后外侧有中度至重度脂肪团的女性进行的 2 期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，皮下 CCH 每 21 天以每个治疗区域 0.84 mg 的剂量给药，最多 3 个疗程根据临床医生和患者的评分，与安慰剂相比显着改善了脂肪团的外观；CCH 一般耐受性良好。18大多数不良事件 (AE) 发生在注射部位，强度为轻度至中度，无需干预即可在 2 至 3 周内解决。目前研究的目的是评估 CCH 治疗臀部脂肪团的有效性和安全性。
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方法
试验设计和研究人群
在 26 个和 25 个美国研究中心进行了两项设计相同、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 3 期研究，即溶组织胶原酶减少脂肪团的随机评估（RELEASE-1 和 RELEASE-2）（见补充数字内容 1，补充表 S1，http ://links.lww.com/DSS/A686 ），分别（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03428750 [RELEASE-1]；NCT03446781[RELEASE-2]）。参与者是≥18 岁的健康女性，她们没有怀孕或哺乳，并且在临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表 (CR-PCSS) 和患者报告的光数字脂肪团严重程度量表 (PR-PCSS) 上的评分为 3 或 4两个臀部。18皮肤严重松弛、松弛或皮肤松弛的女性；有炎症或活动性感染；和/或纹身位于待评估区域 2 厘米以内的情况被排除在外。在研究期间，女性愿意在每次晒太阳之前在臀部涂抹防晒霜。其他排除标准是当前对脂肪团的治疗或在过去 12 个月内使用注射剂、激光治疗、吸脂术、射频治疗、植入物、冷冻溶脂或在待评估区域对脂肪团进行手术。注射前7天内使用过抗凝或抗血小板药物的女性，以及研究期间需要接受抗凝或抗血小板药物（阿司匹林≤150 mg/d除外）的女性被排除在外。在学习期间，女性不得使用晒黑喷雾或晒黑室，也不得进行剧烈运动、锻炼或减肥计划。研究方案由中央机构审查委员会（Advarra, Columbia, MD）根据赫尔辛基宣言和良好临床实践协调指南国际会议进行审查和批准。所有女性都提供了书面知情同意书。
治疗
在确认参与者资格后的第 1 天，以双盲方式随机分配 1 个臀部作为评估主要疗效终点的目标。剩余的臀部被确定为非目标臀部。随后，使用交互式网络响应系统以双盲方式（每个研究中心内的比例为 1:1）随机分配这些女性，以接受针对目标和非目标臀部的皮下 CCH 0.84 mg 或安慰剂。对于目标臀部和非目标臀部，研究人员确定了用于治疗的凹坑，这些凹坑在女性站立时可见且轮廓清晰。每位女性接受最多 3 次俯卧位（即面朝下躺）治疗，相隔约 21 天（例如，第 1、22 和 43 天）。每次注射以三个 0 的形式给药。1 mL 等分试样，其中 1 个等分试样垂直于皮肤，2 个等分试样与垂直轴上下 45 度角；所有的凹坑都使用了相同的注射技术。注射深度对应于治疗针的长度（0.5 英寸），从针尖到针毂或针的底部，没有向下的压力。数字图11描述了试验中的注射技术（参见补充数字内容 2，在线视频 [补充数字视频]，http ://links.lww.com/DSS/A687 ，其中演示了注射技术）。在使用这种技术的治疗期间，每个臀部最多可注射 12 个凹坑。
图1。仍然从用于培训研究人员的注射技术视频中拍摄。（要查看完整视频，请参阅文章文本中的链接。）视频演示了 CCH 注射剂以 3 个 0.1 毫升等分试样的形式给药，其中 1 个等分试样垂直于皮肤给药，另外 2 个等分试样以 45 度给药。 -度角高于或低于垂直轴。
评估
在 2 项试验中遵循标准化、相同的数码摄影设置和处理程序，以确保对脂肪团严重程度的评估一致。在筛选和预定治疗或计划外临床就诊时，使用 Vectra M1 IntelliStudio 系统（Canfield Scientific, Inc., Parsippany, NJ）单独拍摄整个右侧或左侧臀部（站立时臀肌放松）。每次拍摄的标准化参数包括照明、屏幕上用于帮助对齐的参考照片、脚部定位、被拍摄个体的放松姿势、相机到被拍摄臀部的距离（2 束会聚激光束对准臀部表面）和相机高度。
在筛选时使用 CR-PCSS（实时评估）和 PR-PCSS（数字图像）评估目标和非目标臀部的脂肪团严重程度；在第 1、22 和 43 天治疗前（第 22 天和第 43 天为±3 天）和第 71 天治疗后 28 天（+5 天）。在第 22、43 和 71 天完成 PR-PCSS 评估后，女性还使用受试者全球审美改善量表 (S-GAIS) 19评价治疗后与基线（数字图像）相比的改善对于目标和非目标臀部。在第 1 天和第 71 天，还完成了患者报告的脂肪团影响量表 (PR-CIS) 评估（数字图像）。此 PR-CIS 包含一份 6 项问卷（包括快乐、烦恼、自我意识、尴尬、看起来年纪大、看起来超重或变形），以评估脂肪团的视觉和情感影响（参见补充数字内容 1，表 S2， http: //links.lww.com/DSS/A686）。每个项目都按照李克特量表进行评分，从 0（一点也不）到 10（非常）。在第 71 天，女性以 5 分制对脂肪团治疗的满意度进行评分，范围从“非常满意”到“非常不满意”（参见补充数字内容 1、补充表 S3、http://links.lww.com/DSS/A686).
安全性评估包括监测治疗中出现的 AE、生命体征和临床实验室参数，以及免疫原性测试。编码为注射部位出血、瘀斑或瘀伤的不良事件一起归类为注射部位瘀伤。在第 1、22、43 天（第 22 天和第 43 天±3 天）和第 71 天（+5 天）测定结合 AUX-I 和结合 AUX-II 抗体水平。
研究终点
主要疗效终点是第 71 天目标臀部中≥2 级复合反应者（CR-PCSS 评级和 PR-PCSS 评级从基线严重程度改善≥2 级的女性）的百分比。 -治疗（ITT）人群。关键次要疗效终点（ITT 人群）包括第 71 天目标臀部中≥1 级复合反应者（CR-PCSS 评级和 PR-PCSS 评级从基线严重程度改善≥1 级的女性）的百分比，第 71 天非目标臀部中≥2 级复合反应者的百分比，第 71 天目标臀部 PR-PCSS 评分改善≥2 级或 ≥1 级的女性百分比，女性百分比在第 71 天，目标臀部的 S-GAIS 评分有 ≥2 级或 ≥1 级改善，以及 PR-CIS 总分从基线到第 71 天的变化。在第 71 天，受试者满意度为“满意”或“非常满意”的女性百分比和非目标臀部中≥1 级复合反应者的百分比是支持性终点。
统计分析
对于每个设计相同的试验，样本量的估计是基于以下假设：CCH 组≥2 级复合反应者的百分比在 CCH 组中≥12%，在安慰剂组中≤3%（几率比率≥4.4），参与者中止率约为10％。有了这些假设，每项试验都需要 420 名女性的样本量，以 1:1 的比例随机分配到 2 个治疗组。这种女性分布旨在以 0.05 的 1 型误差提供≥90% 的功效，以检测主要和关键次要终点的统计学显着变化。所有接受≥1次研究药物注射的随机分配到治疗的女性都包括在ITT和安全人群中。使用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验分析了主要和关键次要疗效终点的数据以及满意响应者（即“满意”或“非常满意”）的女性百分比，并根据研究中心进行了调整。PR-CIS 总分从基线到第 71 天的变化通过以治疗组和分析中心作为调整基线值后的因素的协方差分析来评估。在第 71 天缺少疗效数据的女性被认为是无反应者。人口统计学、安全性和免疫原性数据使用描述性统计进行总结。使用 SAS 统计软件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行统计分析。调整学习中心。PR-CIS 总分从基线到第 71 天的变化通过以治疗组和分析中心作为调整基线值后的因素的协方差分析来评估。在第 71 天缺少疗效数据的女性被认为是无反应者。人口统计学、安全性和免疫原性数据使用描述性统计进行总结。使用 SAS 统计软件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行统计分析。调整学习中心。PR-CIS 总分从基线到第 71 天的变化通过以治疗组和分析中心作为调整基线值后的因素的协方差分析来评估。在第 71 天缺少疗效数据的女性被认为是无反应者。人口统计学、安全性和免疫原性数据使用描述性统计进行总结。使用 SAS 统计软件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行统计分析。使用描述性统计总结免疫原性数据。使用 SAS 统计软件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行统计分析。使用描述性统计总结免疫原性数据。使用 SAS 统计软件包 9.3 版或更高版本（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行统计分析。
根据美国 FDA 的指导，使用基于锚的方法估计具有临床意义的变化。20 S-GAIS 作为 PR-PCSS 的锚。使用来自 2 项研究的汇总数据分析了 PR-PCSS 检测脂肪团严重程度变化的能力。使用 Kruskal-Wallis 单向方差分析模型分析 PR-PCSS（因变量）和 S-GAIS（自变量）数据来确定结果，以确定具有临床意义的变化阈值。
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结果
学习倾向
RELEASE-1 于 2018 年 2 月 5 日至 2018 年 9 月 26 日进行，RELEASE-2 于 2018 年 2 月 8 日至 2018 年 9 月 26 日进行。在接受筛查的 1,319 名女性中，有 845 名被纳入（n = 2 在治疗前停止)，以及 843 名女性（CCH 0.84 mg，n = 424；安慰剂，n = 419）被纳入 2 项研究的 ITT 人群（参见补充数字内容 1，图 S1， http: //links.lww.com/ DSS/A686）。在 2 项研究中，任一治疗组中止研究的最常见原因是撤回同意和失访（参见补充数字内容 1，补充图 S1， http: //links.lww.com/DSS/A686）。共有 755 名女性完成了这两项研究。ITT 人群的人口统计学和基线特征在两项研究的 2 个治疗组之间相似（参见补充数字内容 3，表 S4， http: //links.lww.com/DSS/A755）。两项研究中女性的平均年龄为 47 岁。大约 60% 和 40% 的女性分别被分配到 Fitzpatrick 量表类别 I-III 和 IV-VI。
功效
在两项研究中，与安慰剂相比，在第 71 天（主要疗效终点）目标臀部的 CR-PCSS 和 PR-PCSS 中，接受 CCH 治疗的女性中≥2 级复合反应者的百分比显着高于安慰剂（RELEASE-1，p = .006；RELEASE-2，p = .002）。此外，与安慰剂相比，在第 71 天，目标臀部≥1 级复合反应者的百分比显着高于安慰剂（RELEASE-1 和 -2，两者p < .001；图图 2）。2）。在第 71 天，非目标臀部≥2 级和≥1 级复合响应者的百分比（参见补充数字内容 1，图 S2， http: //links.lww.com/DSS/A686）与百分比相似两项研究中的目标臀部。2 级的摄影图像（图（图3A）3A）和1级（图（图3B）3B) 复合反应显示，与基线相比，在用 CCH 治疗后第 71 天皮肤形貌有所改善。此外，两项研究均显示，与接受安慰剂的女性相比，接受 CCH 治疗的女性从基线到第 71 天在 PR-PCSS（≥1 级改善）、S-GAIS（≥1-和≥2级改进；图图 4),4）和 PR-CIS 总分（图（图5）5) 评级。
图 2。复合反应者，定义为在第 71 天 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分从基线严重程度改善≥2 级或≥1 级的患者。CR-PCSS，临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表；释放，胶原酶溶组织梭菌减少脂肪团的随机评估。
图 3。与基线相比，CCH 0.84 mg 的复合反应照片。基线和第 71 天的照片显示 CR-PCSS 和 PR-PCSS (A) 都有 2 个级别的改进，CR-PCSS 和 PR-PCSS (B) 都有 1 个级别的改进。CCH，胶原酶溶组织梭菌-aaes；CR-PCSS，临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表。经 Endo Pharmaceuticals Inc. 许可转载。 © 2020 保留所有权利。
图 4。ITT 人群中第 71 天 PR-PCSS 和 S-GAIS 响应者的频率。CCH，胶原酶溶组织梭菌-aaes；ITT，意向治疗；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表；释放，胶原酶溶组织梭菌减少脂肪团的随机评估；S-GAIS，主题全球审美改进量表。
图 5。mITT 人群中第 71 天 PR-CIS 总分相对于基线的平均改善。CCH，胶原酶溶组织梭菌-aaes；mITT，改良意向治疗；PR-CIS，患者报告的脂肪团影响量表；释放，胶原酶溶组织梭菌减少脂肪团的随机评估。*基线值用于未进行第 71 天 PR-CIS 评估的女性。
检测 PR-PCSS 变化的能力表明，1 级改善变化阈值表明女性有临床意义的变化，因为这种变化水平与作为外部锚变量的 S-GAIS 改善评级相关。在这两项研究中，与安慰剂相比，接受 CCH 治疗的更大比例的患者在 PR-PCSS 方面也经历了≥2 级的改善（RELEASE-1，p = .001；RELEASE-2，p < .001）。与安慰剂相比，接受 CCH 治疗的女性在第 71 天对她们的治疗“满意”或“非常满意”（RELEASE-1, 54.3% [ n = 100] vs 25.8% [ n = 49; p < .001]；RELEASE -2, 46.8% [ n = 87] vs 13.6% [ n= 26; p < .001]）。
安全
在两项研究中，胶原酶溶组织梭菌-aaes 的耐受性普遍良好，由于 AE 导致的停药率较低（参见补充数字内容 3，表 S5， http: //links.lww.com/DSS/A755）。10 名女性因 RELEASE-1（CCH 0.84 mg，n = 9 [4.3%]；安慰剂，n = 1 [0.5%]）和 RELEASE-2（CCH 0.84 mg，n = 8 [ 3.7%]；安慰剂，n = 2 [1.0%]；见补充数字内容 3，表 S5， http: //links.lww.com/DSS/A755）。导致 CCH 停药的最常见 AE 是注射部位反应。2 项研究中的大多数 AE 与注射部位相关，与安慰剂相比，CCH 发生率更高，强度为轻度至中度，无需治疗即可解决（参见补充数字内容 3，表 S5， http: //links.lww.com/ DSS/A755）。在报告的治疗相关 AE 中，81.8% (RELEASE-1) 和 84.1% (RELEASE-2) 在 21 天内消退，CCH 治疗女性中大多数与治疗相关的 AE 在 14 天内消退（分别为 60.5% 和 65.9%分别在 RELEASE-1 和 RELEASE-2 中接受 CCH 治疗的女性）。更具体地说，大多数（54.6% [RELEASE-1] 和 53.6% [RELEASE-2]）与治疗相关的注射部位瘀伤在 14 天内消退，大多数（55.0% [RELEASE-1] 和 60.0% [RELEASE-2] ]) 在接受 CCH 治疗的女性中，注射部位疼痛 AE 在 7 天内得到解决。值得注意的是，这 2 种 AE 的发生率随着随后的治疗期而呈数字下降。与第二次治疗（RELEASE-1，61.1%；RELEASE-2，67.9%）相比，在第一次治疗后报告注射部位瘀伤的女性比例更高（RELEASE-1，74.8%；RELEASE-2，86.9%）或第三次治疗（RELEASE-1，40.6%；RELEASE-1, 47.5%)。对于注射部位疼痛，观察到类似的下降趋势（第一次治疗：RELEASE-1，33.3%；RELEASE-2，55.1%；第二次治疗：RELEASE-1，22.7%；RELEASE-2，37.8%；第三次治疗：RELEASE-1，10.2%；RELEASE-2，27.1%）。两项研究均未报告死亡。在 RELEASE-1 中，一名接受安慰剂治疗的女性出现了严重的缺血性结肠炎 AE；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治疗的女性出现了严重的低钾血症、低血压和晕厥，研究者认为这些 AE 与 CCH 治疗无关。没有观察到体重或体重指数有临床意义的变化，并且在这两项研究中都没有报告严重的超敏反应。3%；释放-2，55.1%；第二次治疗：RELEASE-1，22.7%；释放-2，37.8%；第三次治疗：RELEASE-1，10.2%；第 2 版，27.1%）。两项研究均未报告死亡。在 RELEASE-1 中，一名接受安慰剂治疗的女性出现了严重的缺血性结肠炎 AE；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治疗的女性出现了严重的低钾血症、低血压和晕厥，研究者认为这些 AE 与 CCH 治疗无关。没有观察到体重或体重指数有临床意义的变化，并且在这两项研究中都没有报告严重的超敏反应。3%；释放-2，55.1%；第二次治疗：RELEASE-1，22.7%；释放-2，37.8%；第三次治疗：RELEASE-1，10.2%；第 2 版，27.1%）。两项研究均未报告死亡。在 RELEASE-1 中，一名接受安慰剂治疗的女性出现了严重的缺血性结肠炎 AE；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治疗的女性出现了严重的低钾血症、低血压和晕厥，研究者认为这些 AE 与 CCH 治疗无关。没有观察到体重或体重指数有临床意义的变化，并且在这两项研究中都没有报告严重的超敏反应。一名接受安慰剂治疗的女性出现严重的缺血性结肠炎 AE；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治疗的女性出现了严重的低钾血症、低血压和晕厥，研究者认为这些 AE 与 CCH 治疗无关。没有观察到体重或体重指数有临床意义的变化，并且在这两项研究中都没有报告严重的超敏反应。一名接受安慰剂治疗的女性出现严重的缺血性结肠炎 AE；在 RELEASE-2 中，一名接受 CCH 治疗的女性出现了严重的低钾血症、低血压和晕厥，研究者认为这些 AE 与 CCH 治疗无关。没有观察到体重或体重指数有临床意义的变化，并且在这两项研究中都没有报告严重的超敏反应。
在第 71 天的 CCH 治疗组中，100%（两种抗体n = 182，RELEASE-1；n = 180 两种抗体，RELEASE-2）在所有 3 个可能的疗程中接受治疗的女性的发展结合 AUX-I 和结合 AUX-II 抗体。分别在 66.7% ( n = 32) 和 78.3% ( n = 36) 的女性中观察到 RELEASE-1 中针对 AUX-I 和 AUX-II 存在中和抗体；在 RELEASE-2 中，分别有 68.8% ( n = 33) 和 87.5% ( n = 42) 的女性存在针对 AUX-I 和 AUX-II 的中和抗体。
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讨论
为满足 RELEASE-1 和 RELEASE-2 的主要疗效终点，对于两种 PCSS 量表（CR-PCSS 和 PR-PCSS），患者的脂肪团严重程度均需从基线改善 ≥2 级。这是临床实践的严格标准。然而，在这两项设计相同的随机安慰剂对照研究中，观察到 CCH 与安慰剂治疗脂肪团的显着改善。比较使用不同脂肪团严重程度量表的研究结果并将研究结果与临床实践中女性治疗的背景进行比较具有挑战性，但通常脂肪团严重程度降低 1 点（基于数量和深度的 6 点脂肪团严重程度量表）酒窝）通常是临床实践中可接受的反应。13 , 18当前研究中基于锚定的分析表明 PR-PCSS 评分变化≥1 具有临床意义。在两项研究中，超过半数接受 CCH 治疗的女性 PR-PCSS 评分改善≥1（54.3% 和 57.9%）。在 >35% 的女性中观察到 PR-PCSS 和 CR-PCSS 的复合≥1 级反应，在 >55% 的女性中观察到≥1 级的 S-GAIS 反应。此外，根据 PR-CIS 总分相对于基线的变化，与接受安慰剂治疗的女性相比，接受 CCH 治疗的女性报告说，治疗后脂肪团的整体视觉和情绪影响较低。这与其他研究一致，这些研究表明患者对治疗后脂肪团改善的看法可以提高生活质量和自尊。13 , 21
几项研究报告了通过皮下切除靶向纤维间隔的脂肪团治疗的潜在益处。10 – 16胶原酶溶组织梭菌-aaes 是一种不同的方法，它通过酶促破坏纤维间隔来改善皮肤的形貌。18最近的研究结果表明，脂肪团的病理生理学可归因于皮下交界处的结构和生物力学特性，这些特性导致遏制力和挤压力之间的不平衡5这反过来又会产生脂肪团的凹陷外观特征。1、2、4 _ _ _ _一种皮肤不规则，松弛，其特征是皮肤永久膨胀和下垂。22在一项 Hexsel 脂肪团严重程度量表的可靠性研究中，皮肤松弛对量表的内部一致性没有贡献，因此，不应将因皮肤松弛引起的轮廓改变误认为是脂肪团。23 , 24
在两项研究中，胶原酶溶组织梭菌-aaes 是安全的并且通常耐受性良好。CCH 给药最常见的 AE 与注射部位有关。不良事件迅速消退，强度为轻度至中度，并且是研究中止的罕见原因（两项研究中均<5%的女性）。与注射部位相关的 AE，如注射部位疼痛和瘀伤是最常见的 AE，并且在接受 CCH 治疗的女性中更常见。鉴于大多数接受 CCH 治疗的患者经历了 ≥1 次注射部位 AE（例如，瘀伤），这可能会影响一些患者退出或失去研究随访的决定，此外还有其他未知原因。然而，撤回同意或失访的患者的综合百分比在 CCH 之间基本相似（6.7% 和 9.7%）。RELEASE-1 和 RELEASE-2 分别为 3%）和安慰剂（分别为 8.9% 和 5.8%）。在随后的治疗过程中，报告注射部位疼痛和瘀伤的女性人数呈下降趋势。尽管研究人员的轶事报告表明，在 CCH 注射后观察到的瘀伤对患者来说并不痛苦，但并未对女性是否认为瘀伤 AE 疼痛进行正式评估。需要进一步调查以确定与 CCH 相关瘀伤相关的作用机制。当前 2 项研究中 CCH 给药后报告的注射部位 AE 的强度、持续时间和特征与 CCH 2 期研究的结果相似 在随后的治疗过程中，报告注射部位疼痛和瘀伤的女性人数呈下降趋势。尽管研究人员的轶事报告表明，在 CCH 注射后观察到的瘀伤对患者来说并不痛苦，但并未对女性是否认为瘀伤 AE 疼痛进行正式评估。需要进一步调查以确定与 CCH 相关瘀伤相关的作用机制。当前 2 项研究中 CCH 给药后报告的注射部位 AE 的强度、持续时间和特征与 CCH 2 期研究的结果相似 在随后的治疗过程中，报告注射部位疼痛和瘀伤的女性人数呈下降趋势。尽管研究人员的轶事报告表明，在 CCH 注射后观察到的瘀伤对患者来说并不痛苦，但并未对女性是否认为瘀伤 AE 疼痛进行正式评估。需要进一步调查以确定与 CCH 相关瘀伤相关的作用机制。当前 2 项研究中 CCH 给药后报告的注射部位 AE 的强度、持续时间和特征与 CCH 2 期研究的结果相似 尽管研究人员的轶事报告表明，在 CCH 注射后观察到的瘀伤对患者来说并不痛苦，但并未对女性是否认为瘀伤 AE 疼痛进行正式评估。需要进一步调查以确定与 CCH 相关瘀伤相关的作用机制。当前 2 项研究中 CCH 给药后报告的注射部位 AE 的强度、持续时间和特征与 CCH 2 期研究的结果相似 尽管研究人员的轶事报告表明，在 CCH 注射后观察到的瘀伤对患者来说并不痛苦，但并未对女性是否认为瘀伤 AE 疼痛进行正式评估。需要进一步调查以确定与 CCH 相关瘀伤相关的作用机制。当前 2 项研究中 CCH 给药后报告的注射部位 AE 的强度、持续时间和特征与 CCH 2 期研究的结果相似18并且也类似于在 Dupuytren 病 [DD] 或 PD 患者中注射胶原酶后报告的数据， 25 – 27使用与正在评估的用于治疗脂肪团的配方不同的配方。
两项研究中的所有女性都对结合 AUX-I 和结合 AUX-II 抗体呈血清阳性；这并不意外，基于 CCH 18的 2 期研究结果以及胶原酶给药的临床和上市后监测。25免疫原性分析表明，给予胶原酶25或 CCH 18可导致结合 AUX-I 和/或结合 AUX-II 抗体的血清阳性。尽管 DD 患者在治疗后 5 年可能继续对结合 AUX-I 和结合 AUX-II 抗体呈血清阳性25，但没有证据表明中和抗体的存在对临床反应或 AE 频率有影响。17 , 25一项针对脂肪团的 CCH 的完整开放标签扩展研究解决了长期免疫原性和反复暴露于 CCH 的快速反应的可能性（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02942160）。
当前研究的主要优势包括它们构成了最大的合并患者群体（N= 843) 用于迄今为止的脂肪团研究目的，以及每项研究的多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计。另一个优势是广泛的研究进入标准，包括有严重脂肪团的女性。在基线时有严重脂肪团并随后接受 CCH 治疗的女性中，在第 71 天，通过 CR-PCSS 评估 > 15% 和通过 PR-PCSS 评估 > 35% 的目标臀部有改善。如前所述，主要终点点，相对于基线的 ≥2 级综合改进，被认为是一个严格的标准；这是一个限制，因为这种结果在临床实践中很难实现。然而，尽管有这个严格的标准，但与安慰剂相比，接受 CCH 的女性达到主要终点的比例要高得多。另一个限制是无论凹坑深度如何都使用相同的注射技术，这对于在 2 项试验中跨研究地点的程序标准化是必要的。临床试验中正在研究其他注射技术方法。总之，基于 2 项 3 期随机、安慰剂对照研究，CCH 对中度至重度臀部脂肪团的女性来说是一种安全有效的治疗方法。
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致谢
宾夕法尼亚州西切斯特的 Synchrony Medical Communications, LLC 的 Mary Beth Moncrief 博士和 Julie B. Stimmel 博士由宾夕法尼亚州马尔文的 Endo Pharmaceuticals Inc. 提供报酬，与作者合作开发本文。出版物中包含的数据解释和最终内容完全由作者决定。作者感谢以下 Endo Pharmaceuticals Inc. 员工对这些临床试验的贡献： 临床运营：副总裁 Rosalie Filling 和副主任 Davina Cupo；临床数据管理：Jamie Kistner，主任；和医学写作：劳拉·谢泼德，主任。作者还感谢参与 2 项试验的研究人员（参见补充数字内容 1、补充表 S1、http://links.lww.com/DSS/A686).
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脚注
本文提供了补充数字内容。直接 URL 引用出现在印刷文本中，并在期刊网站 ( www.dermatologicsurgery.org )上以全文和 PDF 版本提供。
由宾夕法尼亚州马尔文的 Endo Pharmaceuticals Inc. 提供支持。
JH Joseph 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的股东和调查员。 J. Kaufman-Janette、MS Kaminer、MH Gold、BE Katz、J. Schlessinger 和 V. Leroy Young 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的调查员和顾问。 K. Peddy 也是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的调查员。M. Davis、D. Hurley、G. Liu、MP McLane 和 S. Vijayan 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的员工。LS Bass 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的顾问委员会参与者和顾问. SG Fabi 和 MP Goldman 获得了 Endo Pharmaceuticals Inc. 的研究资助。V Leroy Young 还获得了 Endo Pharmaceuticals Inc. 的注册和差旅费。
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