临床试验中的样本量估算---理论篇

本文描述的是常用的临床试验样本量估算方法及背景知识，如组数最多涉及两组、总体为正态总体、假设检验方法为Z检验或T检验。

一、临床试验中的样本量

临床试验中的样本量指的是在指定的显著性水平$\alpha$下，以期望的统计效能$1-\beta$检验出具备临床意义的差异，所需的最小的样本量。

二、样本量估算公式

样本量的估算公式主要与以下6个因素相关：

• 临床试验设计类型
  如单样本试验、配对试验、平行对照试验
• 临床试验评价指标类型
  定量指标：评价定量资料的指标，如平均误差，标准差；
  定性指标：评价定性资料的指标，如灵敏度、特异性
• 假设检验的类型
  如差异性检验、优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，不同的检验具备不同的假设形式（$H_0$和$H_1$）
• 假设检验的方法
  如Z检验（已知总体方差）、T检验（未知总体方差）
• 假设检验的精度
  显著水平$\alpha$和检验效能$1-\beta$
• 具备临床意义的偏差$\delta$

2.1 单样本设计的样本量估算

2.1.1 定量指标

（1）差异性检验

检验正态总体 $X\sim N(\mu ,{\sigma }^2)$ 的均值 $\mu$ 与参考值 ${\mu }_0$ 之间是否存在差异，即检验的参数为$\delta =\mu -{\mu }_0$，则样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}\text{\hspace{1em}(1.1a)}$$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$$n=\frac{(T_{\alpha /2}+T_{\beta }{)}^2{s}^2}{{\delta }^2}\text{\hspace{1em}(1.1b)}$$
$s$ 为样本标准差，$\delta =\mu -{\mu }_0$ 为希望检测的总体均值与参考值之间的偏差，$Z_{\alpha }$为上$\alpha$分位数，即$P(X>Z_{\alpha })=\alpha$。

注：公式（1.1a）（1.1b）适用于单样本设计和配对设计临床试验的样本量估算。

推导：
1、写出差异性检验的假设形式
$$\begin{array}{rl}& H_0:\mu ={\mu }_0;H_1:\mu \ne {\mu }_0\\ \Rightarrow & \\ & H_0:\delta =0;H_1:\delta \ne 0\end{array}$$
2、写出假设检验的统计量
$$Z=\frac{\hat{\delta }-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}$$
其中$\hat{\delta }=\bar{X}-{\mu }_0$，因为$\bar{X}\sim N(\mu ，{\sigma }^2/n)$，所以$\hat{\delta }\sim N(\mu -{\mu }_0，{\sigma }^2/n)$

3、在$H_0$为真的条件下（$\mu -{\mu }_0=0$）进行检验
当 $|\frac{(\bar{X}-{\mu }_0)-0}{\sigma /\sqrt{n}}|>Z_{\alpha /2}$ 时，拒绝 $H_0$;

当 $|\frac{(\bar{X}-{\mu }_0)-0}{\sigma /\sqrt{n}}|<Z_{\alpha /2}$ 时，接受$H_0$.

4、建立检验统计量与检验精度$\alpha$、$\beta$的关系
$$\begin{array}{rl}\beta & =P(接受H_0|H_1为真)\\ & =P(|\frac{\bar{X}-{\mu }_0}{\sigma /\sqrt{n}}|<Z_{\alpha /2}|\mu ={\mu }_0+\delta )\end{array}$$
上式中$\delta \ne 0$。

当 $\bar{X}-{\mu }_0<0$ 时，
$$\begin{array}{rl}& P(|\frac{\bar{X}-{\mu }_0}{\sigma /\sqrt{n}}|<Z_{\alpha /2}|\mu ={\mu }_0+\delta )\\ & =P(\frac{\bar{X}-{\mu }_0}{\sigma /\sqrt{n}}>-Z_{\alpha /2}|\mu ={\mu }_0+\delta )\\ & =P(\frac{\bar{X}-({\mu }_0+\delta )}{\sigma /\sqrt{n}}>-Z_{\alpha /2}-\frac{\delta }{\sigma /\sqrt{n}}|\mu ={\mu }_0+\delta )\\ & =P(\frac{\bar{X}-\mu }{\sigma /\sqrt{n}}>-Z_{\alpha /2}-\frac{\delta }{\sigma /\sqrt{n}})\\ & =\beta \end{array}$$
即
$$\begin{array}{rl}& Z_{\beta }=-Z_{\alpha /2}-\frac{\delta }{\sigma /\sqrt{n}}\\ \Rightarrow & n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}\end{array}$$

当 $\bar{X}-{\mu }_0>0$ 时，同理可得，
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}$$

（2）优效性检验

检验正态总体的均值 $\mu$ 是否优于参考值 ${\mu }_0$ ，样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha }+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.2a)}$$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$$n=\frac{(T_{\alpha }+T_{\beta }{)}^2{s}^2}{(\delta -△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.2b)}$$
$s$ 为样本标准差， $△>0$为优效性界值（假设为高优指标）。

注：优效性检验与差异性检验的区别在于：优效性检验不止要求总体均值与参考值之间存在差异，还要求差异大于某一阈值$△$。

推导：
1、写出优效性检验的假设形式
$$\begin{array}{rl}& H_0:\mu \le {\mu }_0;H_1:\mu >{\mu }_0\\ \Rightarrow & \\ & H_0:\delta \le △;H_1:\delta ＞△\end{array}$$
2、写出假设检验的统计量
$$Z=\frac{\hat{\delta }-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}$$
3、在$H_0$为真的条件下进行检验

当 $|\frac{(\bar{X}-{\mu }_0)-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}|>Z_{\alpha /2}$ 时，拒绝 $H_0$;

当 $|\frac{(\bar{X}-{\mu }_0)-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}|<Z_{\alpha /2}$ 时，接受$H_0$.

4、建立检验统计量与检验精度$\alpha$、$\beta$的关系

当 $\bar{X}-{\mu }_0-\delta >0$ 时，
$$\begin{array}{rl}\beta & =P(接受H_0|H_1为真)\\ & =P(\frac{(\bar{X}-{\mu }_0)-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}<Z_{\alpha /2}|\mu >{\mu }_0+△)\\ & =P(\frac{\bar{X}-({\mu }_0+△+ϵ)}{\sigma /\sqrt{n}}<Z_{\alpha /2}+\frac{(\delta -△-ϵ)}{\sigma /\sqrt{n}}|\mu ={\mu }_0+△+ϵ)\\ & =P(\frac{\bar{X}-\mu }{\sigma /\sqrt{n}}<Z_{\alpha /2}+\frac{(\delta -{△}^{\prime })}{\sigma /\sqrt{n}})\\ & =\beta \end{array}$$
即
$$\begin{array}{rl}& -Z_{\beta }=Z_{\alpha /2}+\frac{(\delta -{△}^{\prime })}{\sigma /\sqrt{n}}\\ \Rightarrow & \\ & n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -{△}^{\prime }{)}^2}\end{array}$$
上式中${△}^{\prime }=△+ϵ>0$，$ϵ$为趋向于0的正数，在计算时一般令$ϵ=0$。

当 $\bar{X}-{\mu }_0-\delta <0$ 时同理可得，
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -{△}^{\prime }{)}^2}$$

（3）非劣效性检验

检验正态总体的均值 $\mu$ 是否非劣于参考值 ${\mu }_0$，样本量估算公式 同优效性试验：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -{△}^{\prime }{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.3a)}$$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$$n=\frac{(T_{\alpha /2}+T_{\beta }{)}^2{s}^2}{(\delta -{△}^{\prime }{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.3b)}$$
$s$ 为样本标准差， ${△}^{\prime }<0$为非劣效界值（假设为高优指标）。

（4）等效性检验

检验总体的均值 $\mu$ 是否与参考值 ${\mu }_0$ 等效。样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(|\delta |-△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.4a)}$$

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2.1.1 定性指标

定性指标与定量指标样本量估算公式的形式基本一致，唯一的区别在于方差的表示，对于定量资料，其方差为${\sigma }^2$；对于定性资料，其方差为$p(1-p)$，$p$为总体率。所谓的总体率即某一事件在总体中发生的概率，比如检测出发烧的概率，检测出房颤的概率等。

为什么对于定性资料，其总体率的方差为什么是p(1-p)?
设$X_i$，i=1…n为n个独立同分布的变量，其中$X_i\sim B(1,p)，P(X_i=1)=p，E(X_i)=p，D(X_i)=p(1-p)$.
根据中心极限定理，当n趋向无穷时，${\sum }_{i=1}^n{X}_i\sim N(np,np(1-p))$.
所以总体率为 $\frac{1}{n}{\sum }_{i=1}^n{X}_i\sim N(p,p(1-p)/n)$

（1）差异性检验

检验总体率 $p$ 与参考值 $p_0$ 之间是否存在差异，则所需样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^{2}p(1-p)}{{\delta }^2}\text{\hspace{1em}(1.5a)}$$
其中$\delta =p-p_0$.

（2）优效性检验

检验总体率是否优于参考值，样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^{2}p(1-p)}{(\delta -△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.6a)}$$

（3）非劣效性检验

检验总体率是否非劣于参考值，样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^{2}p(1-p)}{(\delta -△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.7a)}$$

（4）等效性检验

检验总体率是否与参考值等效，样本量估算公式为：
$$n=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^{2}p(1-p)}{(|\delta |-△{)}^2}\text{\hspace{1em}(1.8a)}$$

2.2 双样本设计的样本量估算

假设试验组和对照组的样本量分别为$n_1$, $n_2$, $\frac{n_1}{n_2}=k$。

2.2.1 定量指标

（1）差异性检验

检验两个正态总体（试验组和对照组） $X_1\sim N({\mu }_1,{\sigma }_1^2)，X_2\sim N({\mu }_2,{\sigma }_2^2)$ 的均值 ${\mu }_1$ 与 ${\mu }_2$ 之间是否存在差异，即检验的参数为$\delta ={\mu }_1-{\mu }_2$。则样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.1a)}$$

推导:
1、写出差异性检验的假设形式
$$\begin{array}{rl}& H_0:{\mu }_1={\mu }_2;H_1:{\mu }_1\ne {\mu }_2\\ \Rightarrow & \\ & H_0:\delta =0;H_1:\delta \ne 0\end{array}$$
2、写出假设检验的统计量
$$Z=\frac{\hat{\delta }-\delta }{\sigma /\sqrt{n}}$$
其中$\hat{\delta }=\overline{X_1}-\overline{X_2}$，因为$\overline{X_1}\sim N({\mu }_1，{\sigma }_1^2/n_1)，\overline{X_2}\sim N({\mu }_2，{\sigma }_2^2/n_2)$，所以$\hat{\delta }\sim N({\mu }_1-{\mu }_2，{\sigma }_1^2/n_1+{\sigma }_2^2/n_2)$，一般假设两总体的方差相同，即$\hat{\delta }\sim N({\mu }_1-{\mu }_2，\frac{k+1}{k}\frac{{\sigma }^2}{n_2})$

3、在$H_0$为真的条件下（${\mu }_1-{\mu }_2=0$）进行检验

当 $|\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-0}{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|>Z_{\alpha /2}$ 时，拒绝 $H_0$;

当 $|\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-0}{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|＜Z_{\alpha /2}$ 时，接受$H_0$.

4、建立检验统计量与检验精度$\alpha$、$\beta$的关系
$$\begin{array}{rl}\beta & =P(接受H_0|H_1为真)\\ & =P(|\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-({\mu }_1-{\mu }_2)}{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|<Z_{\alpha /2}-\frac{({\mu }_1-{\mu }_2)}{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|{\mu }_1-{\mu }_2=\delta )\\ & =P(|\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|<Z_{\alpha /2}-\frac{\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}})\end{array}$$
上式中$\delta \ne 0$。

当 $(\overline{X_1}-\overline{X_2})-\delta <0$ 时，
$$\begin{array}{rl}& P(|\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}|<Z_{\alpha /2}-\frac{\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}})\\ & =P(\frac{(\overline{X_1}-\overline{X_2})-\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}>-Z_{\alpha /2}+\frac{\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}})\\ & =\beta \end{array}$$
即
$$\begin{array}{rl}& Z_{\beta }=-Z_{\alpha /2}+\frac{\delta }{(\sqrt{(k+1)/k}\sigma /\sqrt{n_2}}\\ \Rightarrow & \\ & n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}$$

当 $(\overline{X_1}-\overline{X_2})-\delta >0$ 时，同理可得，
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{{\delta }^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}$$

（2）优效性检验

检验正态总体$X_1\sim N({\mu }_1,{\sigma }_1^2)$ (试验组) 的均值 ${\mu }_1$ 是否优于正态总体$X_2\sim N({\mu }_2,{\sigma }_2^2)$ (对照组) 的均值 ${\mu }_2$，则样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.2a)}$$

（3）非劣效性检验

检验正态总体$X_1\sim N({\mu }_1,{\sigma }_1^2)$ (试验组) 的均值 ${\mu }_1$ 是否非劣于正态总体$X_2\sim N({\mu }_2,{\sigma }_2^2)$ (对照组) 的均值 ${\mu }_2$，则样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(\delta -△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.3a)}$$

（4）等效性检验

检验正态总体$X_1\sim N({\mu }_1,{\sigma }_1^2)$ (试验组) 的均值 ${\mu }_1$ 是否等效于正态总体$X_2\sim N({\mu }_2,{\sigma }_2^2)$ (对照组) 的均值 ${\mu }_2$，则样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{k+1}{k}\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2{\sigma }^2}{(|\delta |-△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.4a)}$$

注：对于双样本优效、非劣效和等效性检验，如果无法事先知道两总体均值之差$\delta$，一般假设两总体均值相等，即令$\delta =0$。

2.2.2 定性指标

（1）差异性检验

检验两个正态总体（试验组和对照组）总体率$p_1$ 与 $p_2$ 之间是否存在差异，即检验的参数为$\delta =p_1-p_2$。则样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2[p_1(1-p_1)/k+p_2(1-p_2)]}{{\delta }^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.5a)}$$

（2）优效性检验

检验试验组总体率$p_1$ 是否优于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2[p_1(1-p_1)/k+p_2(1-p_2)]}{(\delta -△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.6a)}$$

（3）非劣效性检验

检验试验组总体率$p_1$ 是否非劣于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2[p_1(1-p_1)/k+p_2(1-p_2)]}{(\delta -△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.7a)}$$

（4）等效性检验

检验试验组总体率$p_1$ 是否等效于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$$\begin{array}{rl}& n_2=\frac{(Z_{\alpha /2}+Z_{\beta }{)}^2[p_1(1-p_1)/k+p_2(1-p_2)]}{(|\delta |-△{)}^2}\\ & n_1=k{n}_2\end{array}\text{\hspace{1em}(2.8a)}$$
注：对于双样本优效、非劣效和等效性检验，如果无法事先知道两总体率之差$\delta$，一般假设两总体率相等，即令$\delta =0$。