Deng K, Yang C, Tan Q, et al. Sites of distant metastases and overall survival in ovarian cancer: A study of 1481 patients[J]. Gynecologic oncology, 2018, 150(3): 460-465.
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亮点（Highlights）
1. 卵巢癌最常见的远处转移部位是肝脏，其次是远处淋巴结，肺，骨和脑。
2. 远处转移的部位是卵巢癌远处转移患者的独立预后因素。
3. 肺转移瘤的总生存率最差（好像脑和骨转移最差呀），远处淋巴结转移瘤的总生存率最高。
4. 远处转移部位的数目并不影响卵巢癌患者的总体存活率。
5. 确定了器官特异性远处转移的预后因素。
摘要
目的：评估转移性卵巢癌中远处转移的模式与总体生存之间的关联，并确定特定部位远处转移的预后因素。
方法：分析2010年到2014年之间的SEER数据库中的数据。单变量和多变量Cox比例风险模型用于识别与总体生存率相关的变量。使用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验比较不同组之间的生存时间。
结果：我们分析了1481例患者。最常见的远处转移部位是肝脏，其次是远处淋巴结，肺，骨和脑。远处转移的部位是整体生存的独立预后因素。以肝转移为参考，肺转移的总生存率较低（p = 0.0297），远处淋巴结转移的总生存率较高（p = 0.0006）。以远处淋巴结为参考，远处转移至肝脏（p = 0.0006），肺（p <0.0001），脑（p = 0.0455）和骨骼（p = 0.0138）均与较差的总体生存率相关。转移部位的数量不影响整体生存。我们还发现，外科手术和化疗仅影响远处淋巴结转移患者的总体生存率。年龄，组织学亚型，手术和化疗仅影响肝转移患者的总体生存，而组织学亚型和化疗仅影响肺转移患者的总体生存。
结论：远处转移的部位影响了转移性卵巢癌的总体生存。具有特定远处转移部位的患者应接受特殊治疗和管理。确定的预后因素可帮助临床医生评估远处转移的卵巢癌患者的预后。
1. 背景
卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，在妇科恶性肿瘤中死亡率最高。 大多数卵巢癌患者被诊断为晚期（III-IV期）。 卵巢癌在历史上被称为“沉默杀手”，因为该病中在发现时就约有62％发展为远距离疾病[1]。卵巢癌可通过腹膜内途径，淋巴途径和血源性途径转移[2]。 转移性卵巢癌的预后很差，只有有限的进展为卵巢癌转移的流行病学提供了线索。
转移性卵巢癌最常见的部位包括腹膜，肝和淋巴结[2-4]。 有时，诸如可能会涉及骨骼和大脑[5，6]。 当前，无论转移部位如何，具有远处转移的卵巢癌患者都被认为具有相似的不良预后。但是，不同转移部位的原发性卵巢癌可能对卵巢癌患者的生存产生不同影响。了解卵巢癌远处转移的模式对于改善患者的治疗和管理至关重要。大多数研究集中于卵巢癌的单个远处转移部位[5-8]，但很少研究远处转移方式与卵巢癌预后之间的关系。此外，很少研究器官特异性远处转移的临床预后因素，这主要是因为此类数据很少在基于人群的研究中记录，而且有的转移部位（例如骨骼和大脑）实际上并不常见。 Hjerpe等比较了IV期浆液性卵巢癌的淋巴结转移仅伴有胸膜转移以及其他/多处远处转移的患者的生存率[9]。但是，他们将除淋巴结和胸膜以外的多个部位视为一类，并且没有进一步分析特定部位远处转移对生存的影响。
这项研究的主要目的是：使用surveillance, epidemiology, and end results (SEER)数据库，在转移性卵巢癌中调查远处转移模式和整体生存率的关系， 次要目的是确定器官特异性远处转移的预后因素。
2. 材料和方法
使用美国国家癌症研究所2010-2014年的SEER数据库，这是因为在2010年之前被诊断出的患者尚无关于特定部位转移的详细信息。所有数据均可公开获得，并且不受机构伦理审查委员会的审查。纳入条件：女性，年龄大于18岁，具有组织学上确定的IV期卵巢癌。肿瘤分期是基于SEER计划中的AJCC分期系统，有远处转移的卵巢癌患者被定义为患有IV期卵巢癌。我们排除了卵巢癌不是首发恶性肿瘤或缺乏远处转移部位信息的患者。肿瘤等级，婚姻状况，种族和生存时间不可用的患者也被排除在外。从数据集中删除了手术状态未知的患者。 SEER原始数据库包含从2010年到2014年诊断出的29,074例卵巢癌患者。我们排除了27,593例患者，最终获得了1481例卵巢癌患者。表S1列出了详细的排除标准和我们将其排除的原因。
表S1：排除标准和排除原因
1. 排除卵巢癌不是首发恶性肿瘤的患者；排除原因：纳入异时卵巢癌患者可能会使结果复杂化； 例如，转移部位可能受先前的肿瘤影响。
2. 排除小于18岁的患者；排除原因：儿童卵巢癌非常罕见，年轻患者在治疗，预后和预后方面与成年患者不同。
3. 排除远处转移信息缺失的患者；排除原因：远处转移是本文关注的焦点。
4. 排除不是组织学确诊的IV期卵巢癌患者；排除原因：根据SEER计划中的AJCC分期系统，具有远处转移的患者被定义为患有IV期卵巢癌。
5. 排除无法获得有关肿瘤分级，婚姻状况，种族和生存时间的信息，或手术类型的信息尚不清楚的患者。排除原因：生存时间是结果变量，其他变量是我们要在多变量Cox模型中进行校准的变量。
数据集中分析的变量包括年龄，组织学亚型，肿瘤等级，婚姻状况，种族，治疗方法，远处转移和远处转移的数量。在当前数据库中，化学疗法被分类为“是”或“否/未知”。远处转移的部位分为远处淋巴结，肝，肺，骨和脑。 SEER数据库包含变量“ Mets at Dx-Distant Lymph Nodes”，“ Mets at Dx-Liver”，“Mets at Dx-Lung”，“Mets at Dx-Bone”和“Mets at Dx-Brain”，这些变量已识别出诊断时分别存在远处淋巴结，肝，肺，骨和脑的远处转移。本研究的主要终点是总体生存率。我们评估了特定部位的转移部位与总生存率之间的关联。此外，我们分别探讨了仅远处淋巴结转移，仅肝转移和肺转移的患者的预后因素因为这三个远处转移的样本量相对较大。
分类变量报告为计数（百分比）。 使用单变量和多变量Cox比例风险模型确定整体生存的独立预测因子。 在多变量Cox比例风险模型中拟合了单变量Cox分析中具有统计学意义的变量。 使用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验比较不同组患者之间的生存时间。 在所有分析中，双尾p值<=0.05被认为具有统计学意义。 使用SAS版本9.4（SAS Institute Inc.，北卡罗来纳州卡里）进行统计分析，并使用R包ggplot2绘制图形[10]。
3. 结果
3.1 研究人群的基本特征
根据分析，总共包括1481名患者上述标准。 表1总结了研究患者的特征； 826 人 （55.77％）年龄65岁，已婚748人（50.51％），白人1212人（81.84％），浆液性卵巢癌为1014人（68.47％）。 此外，表S2和S3分别显示了研究患者按转移部位和转移数量的详细人口统计学和临床特征。
3.2 转移部位的分布
1481个病人中共鉴定出1819个远处转移灶。 最常见的部位是肝脏（682，37.49％），其次远处淋巴结（534，29.36％），肺（517，28.42％），骨骼（68，3.74％）和大脑（18，0.99％）。 大多数患者（1195，80.69％）有一个远处转移部位，其次是两个部位（240，16.21％），三个部位（40，2.70％）和四个部位（6，0.41％）。 表2显示了远处转移部位的详细分布。
3.3 治疗
总共有1264例患者（85.35％）接受了手术，其中以细胞减灭术cytoreductive（858，67.88％）为主要手术类型，其次是单侧或双侧输卵管卵巢切除术（salpingo-oophorectomy）与网膜切除术（omentectomy）（220，17.41％）。 大多数患者（1245，84.06％）接受了化疗，其余236名患者（15.94％）未接受化疗或化疗状态未知。 在接受手术的患者中，大多数（1105，87.42％）接受了化疗，而77例（5.20％）既没有手术也没有化疗。
3.4 特定部位远处转移对整体生存的影响
具有单个部位和多个部位远处转移的患者的中位生存时间分别为30和22个月（p = 0.0021；图1B）。 对于单处远处转移的患者，肝，肺，脑，骨和远处淋巴结转移的患者的中位生存时间分别为30、26、7、11和41个月（p <0.0001；图1A）。
在只有一个远处转移的患者（n = 1195）中，单变量Cox比例风险模型显示年龄，组织学亚型，婚姻状况，手术，化疗和远处转移的部位在统计学上很显著，并且与总生存率相关（表3）。 在整个队列（n = 1481）中，年龄，组织学亚型，婚姻状况，种族，手术，化疗以及远处转移数量在统计学上具有统计学意义（单变量Cox分析）（表3）。
仅一个部位远处转移的患者多因素Cox分析表明远处转移的部位是整体生存的独立预后因素（表4）。 以肝转移为参考，肺转移与总生存期较短有关（危险比（HR）为1.255； 95％的置信区间[CI]为1.023–1.540； p = 0.0297），而远处淋巴结转移与更好的转移相关。 总生存期（HR，0.693； 95％CI，0.562-0.854； p = 0.0006）。 以远处淋巴结为参考，远处转移至肝脏（HR，1.443； 95％； CI，1.171–1.778； p = 0.0006），肺（HR，1.811； 95％CI，1.441–2.277； p <0.0001） ，脑（HR，2.083； 95％CI，1.015–4.274； p = 0.0455）和骨骼（HR，1.803； 95％CI，1.128–2.883； p = 0.0138）均与较差的总体生存率相关（表S4） 。
整个队列的多变量Cox分析显示，远处转移部位的数目并不是整体生存的独立预后因素（表4）； 与单个转移部位相比，多个转移部位的总生存率相似（HR，1.196； 95％CI，0.995-1.438； p = 0.0572；表4）。
此外，多变量Cox分析显示，在一个转移部位数据和整个队列数据中，手术和化疗与更长的总生存期相关（表4）。 此外，对于上述两个数据集，浆液性卵巢癌患者相比非浆液性卵巢癌患者具有更好的总体生存率（表4）。
3.5 特定部位远处转移的预后因素
鉴于仅具有远处淋巴结转移，仅肝转移或仅肺转移的患者的样本量相对较大，我们确定了与他们总体生存率相关的预后因素。
3.5.1 仅远处淋巴结转移患者的预后因素
对于以淋巴结为唯一远处转移部位的患者，单因素Cox回归分析表明手术和化疗是总体生存的预后因素，在多变量Cox分析中它们仍具有统计学意义（表S5和S6）。接受手术治疗（HR，0.330； 95％CI，0.210-0.518； p < 0.0001）和化疗（HR，0.352； 95％CI，0.239-0.520； p < 0.0001）的患者的总生存期比未接受化疗的患者更好。相应的生存曲线如图S1所示。
3.5.2 仅针对肝转移患者的预后因素
对于仅具有肝转移的患者，使用单变量Cox分析显示年龄，组织学亚型，婚姻状况，手术和化学疗法与总体生存相关（表S7）。包含这些变量的多元Cox模型显示，年龄，组织学亚型，手术和化疗是仅影响肝转移患者总体生存的独立预后因素（表S8）。与<65岁的患者相比，> 65岁的患者的总生存期较差（HR，1.371； 95％CI，1.044-1.800； p = 0.0234）。与浆液性卵巢癌相比，非浆液性卵巢癌具有更高的死亡风险（HR，1.867； 95％CI，1.412–2.470； p <0.0001）。与仅远处淋巴结转移的患者相似，手术（HR，0.426； 95％CI，0.302-0.600，p <0.0001）和化疗（HR，0.273； 95％CI，0.202-0.369； p <0.0001）与仅肝转移患者的总生存率更高。相应的生存曲线如图S2所示。
3.5.3 仅肺转移患者的预后因素
仅对于具有肺转移的患者，使用单变量Cox回归模型（表S9），组织学亚型，婚姻状况，种族，手术和化学疗法具有统计学意义。 多因素Cox分析表明，组织学亚型和化疗是整体生存的独立预后因素（表S10）。 与浆液性卵巢癌相比，非浆液性卵巢癌的总生存期较差（HR，1.789； 95％CI，1.262–2.536； p = 0.0011）。 与未接受化疗的患者相比，接受化疗的患者的死亡风险更低（HR，0.163； 95％CI，0.102-0.261； p <0.0001）。 相应的生存曲线如图S3所示。
4. 讨论
这项基于人群的研究探索了卵巢癌转移模式与总体生存之间的关系，这对设计有效的治疗策略至关重要。 我们的数据表明，远处转移的部位是影响远处转移的卵巢癌患者总体生存的独立预后因素。 远处转移患者的预后因远处转移部位而异。 然而，IV期卵巢癌患者远处转移部位的数目并不是整体生存的独立预后因素。 此外，我们分别确定了仅远处淋巴结转移，仅肝转移和仅肺转移的患者的独立预后因素。
我们的研究表明，卵巢癌最常见的远处转移部位包括肝，远处淋巴结和肺部，而远处转移至骨骼和大脑的情况相对较少。 远处转移部位的这种分布与包括尸检研究在内的先前研究一致[2，4，11]。 值得注意的是，我们的研究比以前的研究具有更大的样本量，并提供了有关远处转移的特定部位生存率的其他信息。
近年来，一些研究调查了远处转移部位对卵巢癌患者生存的影响。赤平等通过对IV期上皮性卵巢癌患者进行单因素分析，发现转移部位（胸膜转移与其他转移）与总体生存率无关（p = 0.405）[12]。Foote et al. 发现肝或肺转移导致铂耐药性卵巢癌患者在6个月内有很高的死亡风险（p <0.001）[13]。 Hjerpe et al. 结论是IV期浆液性卵巢癌的淋巴结转移患者仅比其他远处转移患者活得更长[9]。但是，这些研究或者没有进一步探讨特定部位远处转移的预后，或者仅关注一个或两个远处转移的部位，而将其他转移部位视为一类。我们的研究详细阐述了远处转移至五个主要器官对整体生存的影响。我们发现，与卵巢的其他远处转移相比，远处转移至肺部比转移至肝脏较差，而远处转移至淋巴结与具有更好的整体存活率。此外，远处转移的数量不影响整体生存。
肝和肺是卵巢癌远处转移的常见部位。几项研究调查了肝转移或肺转移对生存的影响。例如，Ailbhe et al 发现肝血源性转移与生存期较短有关，而肝实质侵袭并不影响生存期[8]。Vincent et al. 断言肺转移预后不良[14]。然而，据我们所知，尚无研究比较转移性卵巢癌中肝转移和肺转移患者的生存率。在这项研究中，我们发现与肝转移相比，肺转移与总体生存期较差有关。此外，我们发现远处淋巴结转移的患者比其他远处转移的患者活得更长。 Hjerpe et al. 对瑞典妇产科癌症质量注册机构数据分析得出的结论与我们对IV期浆液性卵巢癌患者所做的结论相同[9]。因此，对于远处淋巴结转移的卵巢癌患者，多模式疗法可能获得更好的生存结果。
我们的研究发现，远处转移部位的数量（1 vs. > 1）不是转移性卵巢癌的独立预后因素。 尽管在单变量Cox分析和Kaplan-Meier分析中，只有多个远处转移灶的患者的总生存期明显短于只有一个远处转移灶的患者，但在多变量Cox分析中，该因素在统计学上并不显著。 这个结论与Ansell的研究一致，后者发现使用单变量分析显示转移部位的数量具有统计学意义，但对于晚期卵巢癌的多变量分析则没有统计学意义[15]。 Ansell的研究与我们的研究不同之处在于转移部位的分类，其中Ansell将转移部位的数量分为<8组和> 8组。 相反，在我们的研究中我们没有利用太多的转移位点。
很少有研究调查卵巢癌器官特异性远处转移的预后因素。 在这项研究中，我们发现手术和化学疗法是仅与远处淋巴结转移相关的总体预后良好的预后因素。 接受和不接受手术治疗的患者的总中位生存期分别为43和17个月。 对于有或没有化疗的患者，中位总生存期分别为44个月和9个月。 这些数字表明，手术和化学疗法可以大大改善仅具有远处淋巴结转移的卵巢癌患者的预后。 在本研究的五个远处转移部位中，远处淋巴结转移的预后最好。 这些患者应立即接受手术和化学疗法。
肝是晚期卵巢癌最常见的转移部位。我们的研究表明，年龄较小（<65岁），浆液性细胞型肿瘤，手术和化疗是仅对具有肝转移的卵巢癌患者的良好预后因素。肝转移的年轻和老年患者的中位生存时间分别为41和23个月，而浆液性和非浆液性卵巢癌的中位生存时间分别为38和12个月。因此，对于浆液细胞类型为卵巢癌<65岁的患者，应给予特殊治疗和管理。接受和不接受手术的患者的平均总生存期分别为34和6个月。对于有或没有化疗的患者，中位生存时间分别为35和2个月。因此，卵巢癌患者要延长寿命，手术和化学疗法对于卵巢癌肝转移患者是必不可少的。 Loizzi et al. 还得出结论，浆液细胞型肿瘤和铂类化学疗法是卵巢癌患者肝转移的良好预后因素[16]。 Ailbhe et al. 通过多变量分析发现年龄与肝实质侵袭和血源性肝转移有关[8]，这证实了我们的结论。在我们的研究中，肺转移的预后最差。我们发现化疗和浆液性卵巢癌亚型仅对肺转移患者是好的预后因素。浆液性和非浆液性卵巢癌的中位生存时间分别为29和16个月。
尽管卵巢癌伴肺癌转移是致命的，但不同组织学类型的预后差异很大。对于有或没有化疗的患者，中位生存时间分别为28和1个月，说明化疗可以大大改善卵巢癌伴肺转移的患者的预后。值得注意的是，尽管手术仅是远处淋巴结转移且仅发生肝转移的独立预后因素，但它并非仅是肺转移患者的独立预后因素，这表明手术对于患有卵巢转移的卵巢癌患者不是强制性的。尽管手术可以改善具有远处淋巴结转移和肝转移的卵巢癌患者的总体生存率，但是在当前的SEER数据库中没有关于远处淋巴结转移或肝脏手术的信息。另外，我们也不知道转移是在手术之前还是之后发生的。缺乏此类信息会妨碍我们为患有特定部位远处转移的卵巢癌患者确定更准确的预后信息。
我们承认这项研究存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，潜在的偏倚是不可避免的。其次，SEER数据库在诊断时仅识别出五个特定部位的远处转移。其他转移部位如腹膜在转移性卵巢癌患者中也很常见，但是我们无法在数据库中获得有关这些远处转移部位的详细信息。此外，SEER程序提供的可访问变量的数量受到限制。例如，我们没有关于合并症，辅助化疗的使用和类型，化疗药物的详细信息，治疗顺序，减细胞手术的类型（原发细胞减灭术与间隔细胞减灭术），妇科肿瘤学小组的工作状况和腹水的信息，在其他因素中。第四，本研究中发生脑和骨转移的患者数量相对较少，这在对这两个转移部位进行统计参考时降低了统计能力。如果脑或骨转移的样本量变大，考虑到生存时间的差异很大，那么与肝脏转移相比，它们对总体生存的影响可能在统计学上具有统计学意义（脑转移与肝转移比较，分别为7个月和30个月；骨转移vs.肝转移，分别是11个月和30个月）。但是，很少有患有脑或骨转移的卵巢癌患者，很难获得足够的患者。此外，我们的研究未对组织学亚型或其他变量进行亚组分析。这主要是因为如果进行亚组分析，则具有某些转移部位（尤其是脑和骨转移灶）的患者的样本量将变得小得多。我们研究的最后一个局限是我们的结论只能推广到美国人口。
尽管有这些限制，我们的研究表明，远处转移的部位是转移性卵巢癌患者总体生存的独立预后因素。肺转移患者的总生存期最差，而远处淋巴结转移的患者生存时间最长。相反，远处转移的数目并不影响整体生存。此外，手术和化学疗法有助于改善仅伴有远处淋巴结转移的卵巢癌患者的预后。对于仅具有肝转移的卵巢癌患者，年龄（<65岁），浆液细胞型肿瘤，手术和化疗是良好的预后因素，而浆液性卵巢癌亚型和化疗与仅肺转移卵巢癌的患者更好的总体生存率相关。两者合计，这项研究表明应更多地注意针对卵巢癌的部位特异性远处转移的机制和预后价值。