2021-10-07

Cell | 雌激素受体在乳腺癌细胞抗药中的作用机理

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雌激素被认为是促进大部分乳腺癌生长的重要因素。超过一半的乳腺癌过度表达雌激素受体α（ERα），其中约70%对抗雌激素治疗有反应。然而，也有一些ERα阳性肿瘤对治疗没有反应，并最终产生耐药性。现在，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员已经深入了解他们可能是如何做到这一点的。

他们的研究结果发表在《Cell》杂志上的一篇题为“ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance”的论文中，并展示了ERα如何帮助恶性细胞克服固有的抗癌机制并产生耐药性。

研究人员写道：“ERα是一种激素受体，也是超过70%的乳腺癌的关键驱动因素，几十年来，人们一直将其作为转录因子进行研究。”

“出乎意料的是，我们发现ERα是一种有效的非标准RNA结合蛋白。我们发现ERαRNA结合功能与其结合DNA的活性不耦合，对乳腺癌的进展至关重要。采用全基因组交联免疫沉淀（CLIP）通过测序和功能性CRISPRi筛查，我们发现ERα相关的mRNA维持癌细胞的适应性并激发细胞对应激的反应。从机制上讲，ERα控制着RNA代谢的不同步骤。”

加州大学旧金山分校泌尿学博士后研究员、该研究的第一作者Yichen Xu博士解释说：“迄今为止，雌激素受体的以RNA为中心的功能隐藏在其作为转录因子的公认作用背后，并且可能一直在暗中支持癌症的进展。”

研究人员观察了ERα如何与RNA结合，特别是与癌症进展有关的信使RNA（mRNA）。

该研究的资深作者、泌尿学教授、加州大学旧金山分校Helen Diller家庭基金会基础研究主席Davide Ruggero博士解释说：“癌细胞不断暴露在压力之下，这些细胞已经学会了与压力共存。许多用于杀死癌症的化合物会在癌症中引起压力，并且大多数癌细胞会死亡。但有些最终找到了一种方法来绕过治疗引起的压力。”

Ruggero的团队分析了14名被诊断为ERα阳性乳腺癌患者的癌细胞，发现他们的ERαmRNA靶点水平升高。

研究人员随后在组织培养和小鼠异种移植中研究了对三苯氧胺（一种治疗乳腺癌的激素）产生耐药性的乳腺癌细胞系。

研究人员观察到，抑制ERα RNA结合活性可以恢复三苯氧胺对小鼠肿瘤的抑制作用。这也使培养中的细胞对压力和细胞凋亡更敏感。

尽管还需要进一步的研究，但这些发现使人们对ERα阳性肿瘤有了更好的了解，并为进一步研究和改善治疗以克服耐药性铺平了道路。

“我们还没有治愈癌症的一个原因是我们仍然不完全了解它是如何工作的。”研究人员说，“如果我们从最基本的角度出发，我们或许能够发现新的事物。”