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原创作者：可小白
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“时间对咱人类DNA并不总是友好的，比如今日要分享的克隆性造血。”
首先我们来看克隆性造血的定义：
“Clonal hematopoiesis is a common premalignant condition defined by the abnormal expansion of clonally derived hematopoietic stem cells carrying somatic mutations in leukemia-associated genes.”
克隆性造血是在携带白血病相关的体细胞基因突变的造血干细胞发生异常克隆性扩增所产生的现象，这种现象显著出现在髓系疾病中。
“Aging is associated with an accumulation of somatic mutations in normal dividing cells, including the hematopoietic stem cells (HSCs) that give rise to all blood cells. Certain mutations in HSCs confer a fitness advantage that results in clonal expansions of mutant blood cells that sometimes—but not always—forecast the development of cancer and other age-related diseases.”
衰老与正常分裂细胞中体细胞突变的积累有关，包括产生所有血细胞的造血干细胞(HSCs)。造血干细胞中的某些突变赋予了健康优势，导致携带突变的血细胞克隆性扩张，但这并不总是预测癌症和其他与年龄相关的疾病的发展。
20世纪90年代，科学家对女性非随机X染色体失活的研究发现，在没有癌症的健康个体中也会发生克隆性造血。髓系疾病中慢性粒细胞白血病（CML）是第一个从核型分析中被发现克隆造血的例子。2012年，Busque 等观察到182名患有获得性年龄相关病态造血的老年妇女中有5%存在TET2体细胞突变，为多态X连锁基因的不平衡表达，女性每个细胞通常不表达1个拷贝。在15%到25%的髓系肿瘤患者中存在TET2突变，并在2009年被描述为白血病驱动事件，之前在健康人群中没有发现这种突变。随后，通过二代测序（NGS）发现，表观遗传调节因子(DNMT3a、TET2和ASXL1)、信号蛋白(JAK2)、剪接体因子(SF3B1和SRSF2)或DNA损伤反应成员(TP53和PPM1D)等基因及其产物与病态造血的发生密切相关。
近年来，世界各地临床医生及临床医学科学家发现，病态造血不仅在骨髓增生异常综合征（MDS）中出现，再生障碍性贫血（AA）、白血病、实体肿瘤甚至健康人当中也均被发现。非霍奇金淋巴瘤在放化疗后如果新出现携带TP53或PPM1D突变或病态造血，其发生治疗相关的MDS或AML风险增加。当MDS患者病态造血细胞比例不足10%，当患者发生不明原因一系或多系血细胞减少而无病态造血现象、且排除AA、原发性骨髓纤维化（PMF）、免疫相关性血细胞减少等引起血细胞减少性疾病诊断时，应如何界定这类患者并做出早期干预？
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相关概念
ARCH （Aging related clonal hematopoiesis）：可检测的、良性的、与年龄相关的克隆性造血；无克隆性基因突变，无临床意义。
CHIP（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential）：外周血或骨髓细胞中与髓系恶性肿瘤相关的体细胞基因突变，VAF>=0.02，不伴有血液系统疾病。（最常见的是表观遗传调控因子DMNT3A and ASXL1）
CHOP（ Clonal hematopoiesis of oncogenic potential）：描述临床背景下的克隆性造血，与进展为症状明显的恶性肿瘤显著相关。
IDUS （Idiopathic dysplasia of undetermined significance）：意义未明的特发性血细胞发育异常，无血细胞减少。
ICUS （Idiopathic cytopenia of undetermined significance）：意义未明的特发性血细胞减少，一系或多系的意义未明的血细胞减少，未能达到MDS或其它血液系统疾病的诊断标准，可伴或不伴有克隆性造血，常用于指无克隆性造血证据的血细胞减少症。
CCUS （Clonal cytopenia of undetermined significance）：意义未明的克隆性血细胞减少，一系或多系的意义未明的血细胞减少，未能达到MDS或其它血液系统疾病的诊断标准，但有外周血或骨髓细胞中与髓系恶性肿瘤相关的体细胞基因突变，且VAF>=0.02。可认为介于CHIP和ICUS之间。
(CCUS与CHIP相比，不良预后的基因突变率往往更高，包括剪接子基因ASXL1, RUNX1 and TP53)
注：ncICUS, non-clonal idiopathic cytopenia of undetermined significance；
CHIP/AA, CHIP in the context of aplastic anemia;
CHIP/FP, CHIP in the context of familial predisposition to MDS or AML;
CHIP/Tx, CHIP in the context of myelotoxic therapy。
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补充
1）与病态造血关系最密切的基因突变是DNA甲基化酶相关：DNMT3A 和 TET2；
其次是细胞生长信号相关：JAK2，GNAS，GNB1，CBL和DNA损伤反应相关：TP53，PPM1D；
然后是ASXL1和剪接因子 SF3B1，SRSF2，PRPF8，U2AF1等。
2）CHIP自然病程依然不明。若MDS相关基因异常合并难治性血细胞减少，依目前标准尚不能诊断为MDS，可以诊为CCUS。而IDUS，则是形态上病态造血显著，但是无血细胞减少，或仅轻度减少，但达不到MDS诊断标准。
3）未完待续……
参考文献：
1、https://science.sciencemag.org/content/366/6465/eaan4673
2、DOI: 10.1038/leu.2017.181. Epub 2017 Jun 8.