顽固的黎明现象一则

这是最近手头管理过的病人。很遗憾忘记拍摄血糖波动的记录了。由于当时写了疑难病例讨论,顾再次整理及寻找相关资料如下:

病史

1.主诉:发现血糖升高31年。

2.31年前Glu 8.8,饮食运动及口服药物治疗(长期前后予二甲双胍、瑞易宁等治疗,具体不详)。2008年起胰岛素治疗,具体不详。2010年诺和灵30R 早24-晚16u+二甲双胍 500mg tid+拜糖平 早75-中晚各50mg。2014年 诺和灵R 早14u-中6u-晚10u 诺和灵N 12u。2017年 诺和灵R 14u-5u-12u 诺和灵N 14u,二甲双胍 500mg tid+阿卡波糖 50mg bid。入院前方案:诺和灵R 14u-8u-12u+诺和灵N 14u +二甲双胍 500mg tid+阿卡波糖的50mg bid。

3.入院随机血糖9.2mmol/L

4.入院糖化血红蛋白8.90%,糖化白蛋白 23.5%,入院后0分钟、30分钟、120分钟的C肽分别为(0.90;0.85;0.88ng/ml),胰岛素抗体阳性。空腹Glu 9.20mmol/L,餐后30min 10.35,餐后2h 11.63。

5.入院后患者整体血糖尚可,但多次测晚9:00起至次日清晨血糖较高,考虑存在黎明现象,入院后前后予赛庚定 2mg qd,捷诺维100mg qd,捷诺维 100mg qn,来的时 、诺和灵N治疗,旨在控制黎明现象,但效果不佳。

6.出院降糖方案:拜糖平 50mg bid+二甲双胍 500mg(早)-500mg(晚)-1000mg(睡前)+达格列净 10mg qd,胰岛素(诺和灵R 早12-中6-晚6u,诺和灵N 20u 11pm )

7.住院期间患者睡眠质量较差,凌晨3、4点即醒。考虑升糖机制发挥作用。出院后患者睡眠改善,近期来电,告知晨起血糖已控制在7.0左右。


【黎明现象】

“黎明现象”最初是1981年由国外学者 Schmidt 提出。“黎明现象”是指糖尿病患者在夜间血糖控制良好,且无低血糖的情况下,于黎明时分(约4:00至8:00)出现高血糖或胰岛素需求量增加的情况。一般建议将“黎明现象”的高血糖定义为当血浆葡萄糖水平高于夜间最低值至少10mg/dl或胰岛素需求量比夜间最低值增加20%。

流行病学

“黎明现象”无论在1型还是2型糖尿病患者中都频繁发生。文献报道,1型糖尿病患者中“黎明现象”的发生率为29%~91%,2型糖尿病患者中为6.0%~89.5%(由于试验条件和“黎明现象”定义不同,报道的数据有所差异)。

血糖控制不佳与更高幅度和更多的“黎明现象”相关。1型糖尿病患者,血糖控制不佳持续时间越长,“黎明现象”就越少;然而,2型糖尿病患者β细胞功能越差,高血糖以及胰岛素治疗需要的持续时间越长,均促进“黎明现象”的发生。

机制

研究表明,“黎明现象”的发生与多种激素的昼夜节律有关。在黎明时分的胰岛素敏感性降低,同时肝葡萄糖生成增加和外周葡萄糖利用减少,是“黎明现象”的主要原因。多项研究结果提示,糖尿病患者的“黎明现象”实际上与凌晨生长激素的分泌有关。夜间生长激素的大量分泌使肝和肌肉胰岛素敏感性降低,加重了胰岛素抵抗,因此产生了胰岛素需求量增加或早间高血糖的“黎明现象”。

除了生长激素的影响外,糖尿病患者的“黎明现象”可能还与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-1)水平升高和胰岛素样生长因子 1(IGF-1)水平降低有关。此外,有研究报道“黎明现象”和胰高糖素的过度分泌有关。

影响因素

老年糖尿病“黎明现象”发病的相关因素包括:①胰岛功能进行性退变,或病程较长致胰腺内胰岛素分泌相对或绝对减少,胰岛索受体或受体后缺陷,致晨时胰岛素与拮抗胰岛素的激素(如生长激素、皮质醇、儿茶酚胺及胰升J血糖素)不平衡分泌,使晨时血糖高;②饮食控制欠佳,药物治疗剂量不足.血糖监测较为被动盲目,使夜间基础血糖一直持续呈高血糖状态,导致凌晨血糖更高;③升糖激素水平较早分泌;④清晨肝葡萄糖生成率增加,但周围组织葡萄糖利用障碍,导致葡萄糖清除率下降致“黎明现象”。

诊断

睡觉时血糖(10~11PM)以及清晨(2,4,8)测量血糖。“黎明现象”表现为4AM到8AM之间血糖突然升高,而外源性胰岛素作用在2AM到8AM作用缓慢,效果减弱(如表1),生长激素或IGF-1在诊断“黎明现象”中的作用需要进一步的证实。

黎明现象的鉴别(血糖mg/dl)

图片发自App

糖尿病“黎明现象”的鉴别诊断      “黎明现象”如出现在药物治疗的老年糖尿病患者身上,应与Somgyi现象鉴别。虽然“黎明现象”与低血糖后高血糖现象(Somgyi现象)均表现为清晨空腹血糖升高,但两者的病因和机制不同,处理刚好相反,故需要仔细鉴别。若单凭症状难以区分,可以通过监测凌晨0:00~4:00的2~3次血糖识别。如监测到血糖偏低或低于正常值,或先出现低血糖,随后出现高血糖,则为Somgyi现象;如检测到的血糖升高或几次血糖值平稳,则为“黎明现象”。


图片发自App

临床治疗(曾闽新医生)

1.一般治疗

消除患者的精神负担,改善和加深睡眠,合理饮食、运动治疗和选用降糖剂,改善胰岛素(INS)敏感性等,均有利于糖尿病黎明现象(DMDP)的控制。

2.INS治疗

2.1速效INS的应用

有人将DMDP患者早餐前皮下注射(SC)的速效INS和早餐提前至黎明时应用,也有人于黎明前肌注速效INS或夜间持续静滴速效INS均取得一定疗效,但因给患者带来诸多不便不易为患者所接受;较好的方法为持续皮下注射胰岛素(CSII)治疗过程中,于黎明时分增加速效INS用量,但开环式CSII缺乏持续血糖监测易发生低血糖反应,闭环式SCII价格昂贵不易推广。

2.2中效INS的应用

晚餐前(17:30)SC中效INS  有人于晚餐前SC中效INS可有效地控制DM患者DP,多选用作用高峰持续时间较长的Monotard和Lente,若晚餐前与速效INS混注降低晚餐后高血糖更有利于DMDP的控制。

晚睡前(21:00)SC中效INS  有人于夜晚睡觉前SC中效INS成功地治疗了DM。

患者的DP且疗效明显优于晚餐前应用,可选用Monotard或Lente甚至作用高峰持续时间较短的NPH。作者在固定饮食和活动量及INS种类和剂量的前提下,将DP的IDDM患者晚餐前SC之NPH原剂量移至晚睡前SC成功地控制了DMDP,可能与NPH作用高峰后移至黎明有关。根据DMDP患者夜间血糖曲线所提示的DP出现的时间和轻重,选择作用高峰与DP出现时间相吻合的中效INS及其注射时间并调整注射剂量。亦可参考DMDP患者的用药习惯选择注射方案。

2.3长效INS的应用

有人早餐前SC长效INS-PZI或Ultralente治疗DMDP患者有效,且以Ultralente为首选。高纯度INS的应用  选择高纯度、抗原性小的INS,提高INS敏感性,减少INS抗体形成,可选用单峰(MP)或单组份(MC)INS,以抗原性较小的猪INS较好,经济条件较好的患者可选用无抗原性的人INS。

3.生长抑素(SMS)治疗

最早有人发现夜间持续静滴速效SMS可抑制DM患者黎明时的GH分泌从而治疗其DP,清晨高血糖得以消除,但因速效SMS作用持续时间短,不便给药,加之对许多内分泌系统的影响以及胃肠道副作用等,使其临床应用受限。其后逐渐研制和应用了长效SMS治疗DP。Navascues等曾给患者晚睡前SC100mgSMS201-995(Sandostatin)成功地控制了IDDM患者的DP;Campbell等使用长效SMS(L363586)600mg晚睡前鼻内给药亦能有效地降低IDDM患者的夜间GH水平和清晨高血糖。故长效SMS愈来愈为治疗DMDP的有效药物。

4.抗胆碱能药物治疗

抗胆碱能药物亦可抑制GH分泌治疗DMDP。Davidson等给8例IDDM患者于夜间22:30口服溴化甲基东莨菪碱5mg,显示其24小时血游离脂肪酸水平降低,清晨高血糖亦得到控制,但可能诱发或加重DM植物神经病变患者的排尿困难或膀胱残余尿增多以及面红、心率增快等副作用。选择性胃窦迷走神经阻断剂可避免上述副作用,在临床应用更广,许多研究发现哌吡氮平(Pirenzepine)能成功地抑制IDDM患者的夜间GH分泌,控制患者的清晨高血糖,其给药方法多为晚睡前口服100mg~150mg或 15分钟内静注20mg,以口服给药法效果为佳。

5.甲吡酮治疗

午夜皮质醇分泌增多使INS的拮抗作用增强亦为DMDP的主要原因之一,Atiea给7例NIDDM患者于午夜24:00口服甲吡酮30mg/kg体重,其黎明时血皮质醇和血糖均明显下降,有效地控制了NIDDM患者的DP,但长期用药可能发生肾上腺皮质机能低下。

6.赛庚啶治疗

国内有人用赛庚啶12~16mg/d治疗18例DMDP,发现患者7:00的GH及皮质醇水平降低,有效地治疗了DMDP,其机理可能为赛庚啶通过其较强的抗组织胺与拮抗5羟色胺的作用抑制垂体前叶分泌GH及ACTH而降低清晨高血糖。

总之,DMDP为机体于黎明时分INS拮抗激素分泌增多和对INS的清除率及需要量增加所致;其治疗方法诸多,以晚餐前及晚睡前SC中效INS和应用长效SMS、选择性胃窦迷走神经阻断剂哌吡氮平疗效较好,易为广大患者所接受。药物上选择副作用小且发生低血糖概率较低的药物。年龄大于65岁以上的老年糖尿病患者尽量选择半衰期短积蓄较少的药物。在胰岛索应用过程中。监测血糖;胰岛索应用以睡前皮下注射中效胰岛素较晚餐前皮注为好,同时将次日晨时中效胰岛素较晚餐前皮注为好,同时将次日晨时中效胰岛素提前注射半~1小时。以缩短患者高血糖持续时间;(无论是单用还是联用,目前尚无任何一种口服降糖药物能够有效地控制“黎明现象”。)存在“黎明现象”的糖尿病患者,无论HbA1c是否达标,均应使用基础胰岛素治疗以实现良好的血糖控制。人胰岛素由于作用时间短,睡前注射无法使其作用时间延续至黎明时分,因此无法发挥控制“黎明现象”的作用。基础胰岛素类似物相比于人胰岛素更加接近健康人群的胰岛素曲线,作用时间长,可以在不增加剂量且不增加低血糖风险的情况下有效控制黎明时分的空腹血糖,从而有效抑制“黎明现象”的发生

③血糖监测,应常规检查午夜、凌晨空腹及餐后2小时血糖。

总结

总而言之,“黎明现象”常见于1型和2型糖尿病患者,对糖尿病患者的血糖控制有显著影响,因此在糖尿病患者中合理调整治疗方案,有效控制“黎明现象”有重要意义。长效基础胰岛素类似物有利于控制“黎明现象”和长期血糖的稳定达标。

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