三十六策 第 10 策 举一反三

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把分子的不同形态当作一个独立的角度来处理

把分子，包括基因 DNA、基因的转录产物 mRNA、以及基因的表达产物蛋白，还有在 DNA、RNA 和蛋白三个层面上所有的修饰变化，看成是一个变量的具体变化，而不是不同的变量。

要把变量之间叠加和变量内部拓展定义成两个不同维度，一个是“横向”，一个是“纵向”。

从 DNA、 RNA 和蛋白三种分子类型来探讨分子修饰的问题

DNA

DNA 的甲基化

DNA 胞嘧啶可以被甲基化修饰，给 DNA 增加了额外的信息。过程是可逆的

首先转录是需要转录因子这一类蛋白结合在启动子上的，启动子的 DNA 发生甲基化会影响转录因子的结合，这样就抑制转录了。有了甲基化标记后这些 DNA 可以招募到特异的蛋白复合物，加上构成染色质结构的组蛋白也能发生甲基化。

突变

一个碱基发生改变引起核苷酸序列变化叫点突变。碱基多了或者少了的情况叫插入性或缺失性突变。

Driver Mutation，或者是 Driver Gene，驱动基因

SNP

单个核苷酸的变化引起的 DNA 序列多态性

在群体中发生频率高于 1%才能定义为 SNP

RNA 编辑

mRNA 水平上改变遗传信息，核苷酸的缺失、插入或置换，导致翻译生成的蛋白质的氨基酸组成编码信息改变。

可变剪切

一个基因编码一条 mRNA 链，经过转录后加工形成多个成熟体 mRNA 的过程就叫可变剪切

一个基因可以编码几个蛋白，靠的就是可变剪切

editing

最常见的 RNA 编辑类型是把腺嘌呤(A)脱氨基转化为次黄嘌呤(I)，次黄嘌呤在翻译过程中被识别为鸟嘌呤(G)，导致密码子改变，氨基酸变异。

RNA 甲基化

在腺嘌呤上，修饰的产物叫 m6A(6-甲基腺嘌呤)

m6A 甲基化可以发生在 mRNA 上也可以发生在 lncRNA 上

通常 m6A 位于 mRNA 终止密码子附近和 3’非翻译区。

能够在转录后水平上调控 RNA 的稳定性、定位、运输、剪切和翻译

• Writer，负责将甲基化修饰写入 RNA，促进 RNA 的甲基化。 METTL3 和 METTL14

• Eraser，负责将 RNA 甲基化修饰信号擦除，介导 RNA 的去甲基化修饰过程。FTO 和 ALKBH5

• Reader，负责读取 RNA 甲基化修饰的信息，可以参与下游 RNA 的翻译、降解等生物学过程

蛋白

“五个化”：磷酸化，糖基化，泛素化，乙酰化和甲基化

甲基化和乙酰化主要的修饰对象是组蛋白

考虑有启动子 DNA 甲基化或者是组蛋白甲基化的机制，也可能涉及组蛋白乙酰化的调控

如果不是从转录角度研究，就重点关注磷酸化、糖基化和泛素化，抓住关键。

磷酸化

是蛋白活化和钝化(失活)的一个重要调节开关，大部分通路的信号传递就依赖于激酶对底物蛋白的磷酸化。

提到一个蛋白存在磷酸化位点和形式，那么往往磷酸化和去磷酸化的状态在功能上会存在区别

糖基化

糖基化是在糖基转移酶作用下将不同类型的糖分子转移到蛋白质，形成糖苷键。蛋白质经过糖基化作用，可以改变多肽链的构象和增加蛋白质的稳定性

糖基化修饰对于蛋白质的正确折叠和定位有重要作用

泛素化

蛋白存在减少趋势的时候，第一反应应该先想到会不会有泛素化水平的改变

泛素化影响的是蛋白的半衰期也就是稳定性，一个蛋白被贴上泛素化的标签就会通过蛋白酶体途径导致内源性降解

可逆的

做完分子有表型的内容之后，分析它的特定修饰方式对表型是否也有影响

乙酰化

乙酰化大量工作集中在组蛋白去乙酰化酶(HDAC)上面

当组蛋白发生修饰时会改变相应区域的染色质结构，从而增加或减少基因的表达

乙酰化也有对代谢酶的调控

总结

分子修饰从DNA水平主要考虑甲基化、突变、SNP，组蛋白的甲基化、乙酰化也可以也放在基因层面来理解，因为它调节DNA转录到RNA的过程，是在转录水平发挥作用。RNA编辑，重点关注可变剪切导致的转录本功能分裂，以及两种修饰形式AtoIediting和m6A甲基化。最后蛋白修饰掌握“五个化”，其中最常用的还是磷酸化和泛素化