Drugs from the deep: marine natural products as drug candidates[J]. Drug Discovery Today, 2003, 8(12):536-544.
DOI：10.1016/S1359-6446(03)02713-2
来自深海的药物：作为候选药物的海洋天然产品
Burkhard Haefner
近年来，海洋天然产物生物勘探产生了相当数量的候选药物。这些分子中的大多数仍处于临床前或早期临床开发阶段，但有些已经上市，如阿糖胞苷，或预计很快就会获得批准，如ET743(YondelisTM)。对海洋天然产品生态学的研究表明，其中许多化合物起到化学武器的作用，并已演变为使用它们的海洋生物的猎物、捕食者或竞争对手的生理过程的高度有效的抑制剂。从海洋无脊椎动物中分离出的一些天然产物已被证明或怀疑是微生物来源的，现在人们认为大多数这类分子都是这样的。海洋微生物，其巨大的遗传和生物化学多样性才刚刚开始受到重视，看起来很可能成为发现更有效药物的新化学实体的丰富来源。
地球70%以上的表面被海洋覆盖，地球上的生命起源于海洋。专家估计，在某些海洋生态系统中，如珊瑚礁或深海海底，生物多样性高于热带雨林。许多海洋生物身体柔软，生活方式久坐，需要化学防御手段。因此，它们已经进化出合成有毒化合物或从动物微器官中获得有毒化合物的能力。这些化合物帮助它们威慑捕食者，阻止竞争者或使猎物瘫痪。到目前为止，对微生物的生物多样性的研究还很有限。这种多样性被认为会导致由微生物群和微生物群合成的次生代谢物具有同样高的多样性(参见http://archive.bmn.com/supp/ddt/ddt_marine.pdf)。
释放到水中的天然产物被迅速稀释，因此，需要有很强的威力才能产生任何效果。因此，由于整个海洋具有巨大的生物多样性，人们越来越认识到，海洋中存在着大量的天然产品和新的化学实体，它们的生物活性可能有助于寻找更有效和更特异的药物来治疗许多人类疾病[1,2]。
靶向离子通道的分子
锥螺毒力强，可作为配体或电压门控离子通道和G蛋白偶联受体(GPCR)的选择性肽拮抗剂或激动剂。烟碱型乙酰胆碱受体(NAChR)[3,4]可被α-和αA-芋螺毒素竞争性抑制，而ψ-芋螺毒素对该受体家族具有非竞争性抑制作用。σ-芋螺毒素拮抗相关的5-HT3(5-羟色胺受体)，而芋螺毒素是加压素受体的激动剂，是GPCR家族中的一个家族；ω-芋螺毒素是钙通道阻滞剂，κ-芋螺毒素是钾通道阻滞剂，µ-以及µO-芋螺毒素是钠通道阻滞剂，仅举几个例子。这些对人类具有潜在致命性的毒素的高效性，在未来可能会被药剂学家转化为我们的优势，他们一直在研究它们作为麻醉剂、镇痛剂或治疗癫痫、心血管疾病和精神障碍等疾病的药物的潜在用途。100多项专利和专利申请反映了人们对这些分子的浓厚商业兴趣，这些专利和专利申请的标题中有“芋螺毒素”一词(有关更多详细信息，请参阅esp@cenet全球数据库；http://www.espacenet.com).。现有的芋螺毒素文库被认为包含50，000多个不同的分子。芋螺毒素商业化领域的主要参与者是Cognetix、Neurex、AMRAD和Xenome。齐康肽(Ziconotide)，以前被称为CI1009或SNX111，是ω-芋螺毒素MviIA的合成形式，是一种神经元特异性的N型钙通道阻滞剂，也是第一种获得FDA(美国食品和药物管理局)批准函的芋螺毒素药物(参考http://www.iddb3.com上的研究药物数据库)[5]。齐康肽是Neurex公司开发的一种治疗慢性疼痛的药物。与正常形态不同，它不会导致耐受性、便秘或呼吸抑制。另一种ω-芋螺毒素AM336AM336正在AMRAD的临床开发中，用于治疗严重的吗啡抵抗性疼痛。研究发现，这种分子对N型钙通道的选择性是齐诺肽的100倍，对P/Q型钙通道的选择性更强，对神经系统的不良影响也更小，这表明它可能比齐诺肽更可取[参考http://www.prous.com上的公共科学]
GTS21，3-(2，4-二甲氧基苄叉)-花椒碱，是泰豪公司(Taiho)临床开发用于治疗阿尔茨海默病和精神分裂症的选择性α-7nAChR部分激动剂。GTS21是从乳花两孢线虫(Amphiporus Lactiflreus)中分离到的。该化合物可改善基底大核(NBM)损毁大鼠被动回避模型和老年大鼠主动回避模型的学习成绩和记忆保持能力。它还能减少Nb损伤大鼠的新皮质细胞丢失和神经细胞(http://www.iddb3.com；http://www.prous.com)培养中β-淀粉样蛋白或谷氨酸诱导的细胞死亡。
靶向酶的化合物
蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
苔藓动物是固着动物，其生活方式与珊瑚非常相似，但由于它们独特的身体规划，它们构成了自己的一个门。一种特殊的苔藓动物，总合草苔虫(Bugula neritina)，是目前正在进行癌症临床试验的一种名为苔藓抑素的蛋白激酶C(PKC)抑制剂家族的来源。苔藓抑素-1(Bryostatin-1)已经被FDA(美国食品和药物管理局)授予孤儿药物地位，并被指定为欧洲与紫杉醇联合治疗食道癌的孤儿药物[6,7]。
苔藓抑素(Bryostatins)是以苔藓吡喃环系为基础的复杂聚酮类化合物。自1968年以来，人们一直在研究它们的细胞活性和治疗潜力。20世纪80年代，George Pettit首次分离和测定了一种苔藓抑素的结构。苔藓抑素抑制PKC家族的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，具有抗肿瘤活性。严格地说，苔藓他汀类药物不是PKC的抑制剂，而是PKC的激活剂。然而，与12-O-十四酰佛波醇13-乙酸酯(TPA)相比，苔藓抑素诱导的蛋白激酶在蛋白水解过程中的下调更为有效和迅速。由于这些大环内酯类化合物与某些细菌的次生代谢产物相似，长期以来人们一直怀疑苔藓他汀类药物实际上是由共生菌合成的。看起来共生菌“有锯齿假丝酵母菌(Candidatus Endobugula sertula)”，一种迄今未培养的γ-变形杆菌，才是苔藓抑素-1的真正来源[8]。这种细菌的发酵将解决目前存在的苔藓抑素-1的供应问题，直到不久前，苔藓抑素-1还必须从海洋中收获的网状芽孢杆菌(B.neritina)中提取。例如，受雇于国家癌症研究所(National Cancer Institute)的潜水员花了两年时间在加州南部海岸收集了17吨这种微生物，那里是这种微生物最丰富的地方。然而，CAL海洋生物公司(CalBioMarine)最近已经能够建立苔藓虫的水产养殖。苔藓他汀类药物的全合成也取得了进展。目前已经合成了苔藓抑素-2(Bryostatin-2)、苔藓抑素-3(Bryostatin-3)和苔藓抑素-7(Bryostatin-7)，但尚未合成最具商业价值的苔藓抑素-1[9-11]。
由于该分子的治疗潜力，苔藓抑素-1类似物的产生是一个深入研究的领域。斯坦福大学的科学家已经合成了一系列这样的类似物，其中一些对肿瘤细胞株的效力要强两到三个数量级。橙皮菌素-1(Neristin-1)是在亚利桑那州立大学癌症研究所(Arizona State University Cancer Research Institute)获得的一种具有生物活性但结构更简单的苔藓抑素-1生物合成前体。
从海洋无脊椎动物中分离出的抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物(CDK)的筛选导致了膜二胺的发现，它是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合成酶激酶3β(serine/threonine kinases glycogen synthase kinase 3β)、细胞周期蛋白激酶1(CDK1)、细胞周期蛋白激酶2(CDK2)、细胞周期蛋白激酶5(CDK5)、酪蛋白激酶1(casein kinase 1)和丝裂原活化蛋白激酶-1(mitogen-activated protein kinase kinase-1)的有效抑制剂(IC50=10-40 nM)[12,13]。膜生物碱(Hymenialdisine)是一种海绵生物碱，以膜生物碱(Hymeniacidon Aldis)命名。该化合物在体外抑制人微管相关蛋白tau的磷酸化，该蛋白与阿尔茨海默病的发病机制有关，并在表达该蛋白的Sf9细胞中表达该蛋白。此外，该分子减少了人类细胞中白细胞介素-8(interleukin-8)和前列腺素E2(prostaglandin E2)的产生，表明它可能具有抗炎活性[14,15]。
伪枝藻素(Scytonmin)是一种蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，被称为海洋天然产物[16]，但该分子实际上是从蓝藻(Stigonema sp.)中分离出来的，用于结构分析和药理学表征。收集自俄勒冈州沃尔多湖。该化合物是一种黄绿色的紫外线防晒色素，存在于不同属的水生和陆生蓝藻的胞外鞘中。如图1(海洋天然产物蛋白激酶抑制剂及发菜二酮与PS1145的相似性)所示，它具有独特的对称二聚环结构，该单体亚基与发菜二酮A(Nostodione A)密切相关，后者是陆生蓝绿藻念珠藻(Nostoc commune)的一种有丝分裂纺锤体毒素。伪枝藻素被发现抑制人保罗样激酶(Polo-like kinase，PLK)(IC50=2µM)，该激酶在调节有丝分裂纺锤体的形成以及其他参与细胞周期控制的激酶，包括检测点激酶1(checkpoint kinase 1，Chk1)和CDK1，具有相似的效力。此外，该化合物还能抑制体外培养的人成纤维细胞和内皮细胞的增殖，并能减少TPA诱导的急性心肌梗死，且与ADM局部用药相似。在这方面，有趣的是注意到诺司二酮A和镰刀菌素单体显示出惊人的总体结构类似于PS1145，一种抗炎药物靶向IκB激酶的抑制剂。有人认为，镰刀菌素可能为开发蛋白激酶抑制剂作为抗增殖和抗炎药物提供了一种新的药效团[17]。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
海洋生物也是几种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的来源。阿罗普利-1(Aeroplysinin-1)是从海绵气斑轮澡(Verongia aerophoba)中提取的一种溴化酪氨酸代谢物，已被发现能抑制纯化的表皮生长因子(EGF)受体蛋白酪氨酸激酶活性，阻断EGF刺激的癌细胞增殖，在高纳摩尔浓度下诱导癌细胞凋亡，并在体内抑制血管生成[18,20]。从冲绳海绵甜菜夜蛾(Xestospongia exigua)中分离出的聚酮三氢醌也被证明能抑制EGF受体的蛋白酪氨酸激酶活性以及病毒癌基因产物v-Src的蛋白酪氨酸激酶活性[21]。所需浓度在低微摩尔范围内。从头孢菌属海绵中提取的硫酸化类固醇衍生物三硫酸酯，据报道在这些浓度下也是一种v-Src抑制剂[22]。褐藻棕叶藻(Stypopodium zonale)产生苯乙烯醌酸，海产真菌海蓬子壳二孢(Asochyta salicornia)产生草酰吡咯烷酮A(Ascosalipyrrolidinone A)，这两种新的Src家族蛋白酪氨酸激酶Lck抑制剂[23,24]。
磷脂酶A2抑制剂
在人类中，分泌型IIA磷脂酶A2(PLA2)通过产生前列腺素和白三烯的前体花生四烯酸参与多种炎症性疾病的发病。因此，分泌型PLA2被认为是开发抗炎药物的一个有前途的靶点，并且已经有相当多的研究努力集中在这个酶家族上[25,26]。
第一个天然的海洋人类滑膜PLA2抑制剂，如图2(海洋天然产物PLA2抑制剂)所示，七萜甘露内酯(IC50=3.9µM)是从帕劳海绵变异丝瓜中分离出来的，并被发现具有镇痛和抗炎活性[27]。Allergan将这种化合物带入I期临床试验，但后来停止了开发。其他的海绵萜类PLA2抑制剂有来自于海绵多变鸢尾藻(Ircinia variabilis)的七萜可变倍半萜(sesterterpenes variabilin)、来自于海绵体片吸虫(Fasciospongia cavernosa)的仙人掌内酯B(cacospongionolide B)、来自于黑海绵(Petrospongia nigra)的石油皂甙M(Petrosaspongiolide M)，以及西沙掘海绵(Dysidea sp.)的倍半萜牛肝醌(sesquiterpene bolinaquinone)。可变阿比林(Variablin)在体外对人滑膜PLA2有抑制作用(IC50=6.9µM)，但对5-脂氧合酶(5-lipoxygenase )或环氧合酶1与环氧合酶2(cyclooxygenases 1＆2)无抑制作用[28]。这些倍半萜对人中性粒细胞脱颗粒(human neutrophil degranulation)、超氧化物生成(superoxide generation)、白三烯B4(LTB4)生成(可变阿比林)、TPA诱导的小鼠耳肿胀(TPA-induced ear oedema )(外用可变阿比林，牛肝喹酮)、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀(carrageenaninduced paw oedema)(可变阿比林，石油酸膨胀内酯M和蛇床子醌)均有抑制作用[29-32]。
已知的抗炎海绵PLA2抑制剂是以从仙人掌类米勒海绵(Cacospongia mollior)中分离出的以Scaradial(SLD)命名的七萜类标尺烷类化合物[33]，以及同样具有镇痛特性并用作某些护肤品添加剂的假蝶呤类二萜-戊糖苷类化合物。这个家族中有一种化合物，半合成的甲氧蝶呤(OAS1000)，已经进入促进伤口愈合的临床开发。OAS1000在动物模型中也显示出抗炎活性，这被认为是由于它抑制了中性粒细胞中LTB4的合成。
微管干扰剂
肿瘤对微管稳定紫杉烷的抗药性的发展促使人们寻找新的微管干扰剂，希望找到一种方法来规避这个问题。海洋生物产生的此类化合物数量最多[34]：
1、盘皮酰亚胺(discodermolide)，一种聚酮，从海绵盘皮病(Discodermia dissolute)溶出物中提纯而成；
2、软珊瑚醇(eleutherobin)，从软珊瑚(Eleutherobia sp.)中分离得到一种二萜化合物；
3、肉球菌素(sarcodictyins)，二萜类，来自地中海珊瑚(Sarcodictyon roseum)；
4、海兔毒素(dolastatins)，一种含有独特氨基酸的短肽，来自海兔(Dolabella aurcuraria)[35]，一种裸分支蜗牛，后来来自海洋蓝藻[36]；
5、大田软海绵素(halichondrin B)，如图3(来自海洋来源的微管干扰剂。 在以前的药物发现Toda中显示了去胚层内酯、线状醇苷、结节性醇苷、月桂酰胺和异多利胺的结构[34])所示，大田软海绵(Halichondria okadai)中的聚醚大环内酯类化合物[37]；
6、莱利霉素(laulimalides)与异莱利霉素(isolaulimalide)，从鸡冠果霉菌属海绵(Cacospongia Mycofijiensis)中分离得到，为十八元大环内酯类化合物[38]；
7、佩洛鲁西德A(peloruside A)，与苔藓抑素1(Bryostatin-1)同源，来源于山海绵(Mycale sp.)[39]；
8、半甾体蛋白(hemiasterlins),从奥莱塔海绵(Auletta sp.)和管藻(Sihonochalina sp.)中分离到三肽类化合物[40]；
9、维替维胺(vitilevuamide)，如图3所示，是一种双环海洋多肽，来源于葫芦海鞘(Didemnum cuculiferum)和多突海鞘(Polysyncraton litostroum)[41]。
所有这些化合物都被报道具有一般的细胞毒活性和体外杀伤癌细胞的活性，但到目前为止只有海兔毒素10＆15类似物(Dolastatin10＆15 analogues)ILX651和西马多丁(cemadotin)、盘皮酰亚胺和半甾体蛋白类似物(discodermolidehemiasterlins analogues)HTI286已经进入临床开发。卫材(中国药业有限公司)的大田软海绵素B类似物(Halichondrin B analogues)正处于临床前开发阶段。抗癌药物发现的研究人员对莱利霉素和盘皮酰亚胺特别感兴趣，因为它们已经被证明在过度表达多药耐药P-糖蛋白的细胞中保持活性[38,42]。
DNA相互作用
几种已有的抗癌药物是DNA相互作用剂。这些化合物，包括铂类药物顺铂和卡铂，具有很强的细胞毒活性，但与正常细胞相比，它们也显示出完全缺乏癌症特异性。因此，DNA是否可以成为开发更特异的第二代抗癌药物的合适靶点的问题已经提出[43]。如图4( ET743及其合成类似物PT650)所示，对DNA仍然是一个值得瞄准的目标的观点的支持来自于海洋天然产品ET743的临床试验(Yondelis™)；有关结果的摘要，请参阅PharmaMar Fact Sheets(http://www.pharmamar.es/en/prosci/facts_001.cfm)。ET743是1988年由肯尼斯·莱因哈特在伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校的研究小组鉴定的一系列衣酸盐类抗肿瘤化合物之一[44]，并于1994年授权给PharmaMar公司。这些胞外杀菌素是以分离它们的丛生海鞘(Eteinascidia turbinata)命名的，在细胞毒性筛选中不是唯一一类具有DNA-in活性的胞外杀菌素(ECteinascidia Turbinata)。其他的还包括德西汀(dercitin)，一种从Derctus属海绵中分离出来的吖啶生物碱[45]；托普森汀(topsentins)，一类海绵派生的双吲哚生物碱[46]，但到目前为止，ET743是唯一进入临床开发的化合物。
ET743是由三个四氢异喹啉环组成的异喹啉化合物。1996年，哈佛大学埃利亚斯·科里团队的大卫·金完成了该分子的第一次完全合成。由于其极强的效力(抑制敏感的人类肿瘤细胞系生长的微微摩尔至低纳米摩尔的IC50值)，即使需要捕获超过半吨的海鞘才能获得1克化合物，提取该药物仍是获得足够数量用于临床试验的可行策略[47]。然而，由荧光假单胞菌发酵获得的抗生素黄曲霉素B(Safracin B)开始的半合成工艺已经在PharmaMar公司开发出来，并成功地用于合成足够数量的ET743，以供进一步的商业开发[48]。Corey和他的学生Eduardo Martinez设计了一种结构更简单、更容易合成、更稳定的ET743类似物，如图4所示，名为邻苯二甲酸西丁(PT650)。PT650和ET743在耐拓扑异构酶抑制剂喜树碱和依托泊苷的细胞系中显示出不减的效力[49]。
结构模拟表明，ET743的两个四氢异喹啉环与DNA的小树林结合，导致DNA与鸟嘌呤残基的加合物形成[50]。ET743与小槽的结合导致DNA向大槽弯曲，诱导似乎是ET743独有的构象变化。据预测，突出的第三环将与迄今未知的DNA结合蛋白相互作用，这些蛋白被认为是该化合物的药效学特性的原因。ET743可延长G2/M细胞周期阻滞时间，抑制HSP70和p21等基因的转录，但对基础基因表达影响不大。此外，ET743在联合给药时可以通过抑制多药耐药mdr1基因的表达来增强其他化疗药物的活性[53]。处于细胞周期G1期的细胞，尤其是这些软组织肉瘤细胞，对ET743诱导的细胞杀伤非常敏感。其他对ET743表现出敏感性的癌细胞是来自乳腺、肾、肺、卵巢和前列腺肿瘤以及胶质母细胞瘤和黑色素瘤的细胞系和异种移植瘤[54]。ET743的细胞毒性作用完全依赖于处理细胞中功能性转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)的存在，但与野生型p53肿瘤抑制蛋白的功能无关[55]。因此，干扰DNA修复途径被认为是ET743独特作用模式的核心。TC-NER的缺失使癌细胞对顺铂极为敏感[56]。这种效应可能会为联合化疗开辟新的途径，因为通过与顺铂同时治疗来阻止ET743耐药肿瘤细胞群的生长应该是可行的。这一方法目前正由PharmaMar公司在一期临床试验中进行测试。ET743还被发现与阿霉素或紫杉醇在软组织肉瘤细胞系中具有协同作用，提示该药与蒽环类或紫杉烷类药物联合使用也可增加疗效[57]。
ET743已经完成了软组织肉瘤的临床试验，目前正在欧洲接受治疗这种类型癌症的监管审查，2001年，它获得了欧洲药品评估机构(European Agency For The Evalual Products Of Medicinal Products)的孤儿药物产品称号。同年，PharmaMar的母公司Zeltia宣布与强生公司的子公司Ortho Biotech达成许可协议，开发和营销ET743。会议同意了一项全面的发展计划，以研究ET743用于治疗其他形式癌症的潜在用途。到目前为止，卵巢癌和乳腺癌的II期临床试验已经公布了有希望的结果。ET743治疗子宫内膜癌和非小细胞肺癌的疗效也在进行II期试验。到目前为止，已有1600多名患者接受了ET743的治疗[58]。
临床开发中的其他海洋天然产物候选药物
APL(dehydidemnin B，Aplidin™)是一种来源于白念珠菌的环状脱脂肽，是莱因哈特等人发现的另一种被囊状海洋天然产物，并获得了PharmaMar公司的许可。由于氧化应激的诱导和蛋白激酶Jun N末端激酶、p38应激激活蛋白激酶、EGF受体和Src的持续激活，该化合物触发了凋亡过程的快速和持久的激活[59,60]。目前，已有200多名患者在癌症的I期临床试验中接受了APL的治疗。
卡哈莱德F(Kahalalide F)是PharmaMar公司临床开发中的第三种海洋天然产物抗癌药物候选药物[61]。这种环状脱脂肽是从海獭(Elysia rufescens)中分离出来的，但很可能来自它的绿藻饲料(Bryopsis sp.)。该化合物显示出抗肿瘤活性，可能是通过干扰前列腺、结直肠和肺癌细胞系的溶酶体功能，以及肺癌和乳腺癌的动物模型。它目前正处于前列腺癌和其他实体肿瘤的I期试验中。
麒麟啤酒厂正在开发KRN7000，这是一种从琼脂蛋白-9b中提取的新型α-半乳糖神经酰胺，而后者又是从毛毛长春花菌中分离出来的，用于潜在的癌症和其他疾病的治疗[62]。KRN7000可能通过增强抗原提呈细胞功能而具有免疫刺激和抗肿瘤活性。我们的固体瘤Ⅰ期临床试验没有药物相关毒性，没有蓄积或饱和迹象，至少在部分患者中干扰素-γ、白细胞介素-4、白细胞介素-12和粒-巨噬细胞集落刺激因子水平以及自然杀伤细胞活性升高。
乳酸角鲨胺是一种来自角鲨(Squalus acanthias)的新型抗血管生成氨基类固醇，目前正在Genaera公司进行卵巢和非小细胞肺癌的II期临床试验，并被FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药物地位。报告的客观应答率在一个或多个周期的联合标准化疗中约为30%。该化合物被认为是通过隔离钙调蛋白发挥作用[63]，从而抑制调节细胞内pH的钠/质子逆向转运蛋白，从而减少内皮细胞的细胞增殖。
IPL512602是从孔田岩海绵(Petrosia contignata)中分离出来的类固醇干酪甾醇(contignasterol)的合成类似物[64]，作为一种治疗哮喘的抑制白细胞的抗炎药物正在进行II期临床试验。
LAF389是一种合成更容易、水溶性更强的苯酰胺B的合成类似物，苯酰胺B是一种从茉莉海绵(Jaspis digonoxea)中衍生出来的杂环氨基酸衍生物[65]。LAF389通过抑制蛋氨酸氨基肽酶诱导细胞周期阻滞。
海洋天然产物在药物开发中前景看好吗？
最近有人争辩说，生物多样性勘探没有必要，因为结构多样性没有功能多样性那么重要，因为任何给定生物靶标的有效天然抑制剂几乎都可以在家门口找到，它们的数量远远超过人类基因组编码的所有潜在药物靶标的数量[66]。然而，在药物发现过程中，人们经常观察到，在体外产生最有效抑制剂的某一系列化合物在体内并不是理想的候选药物。此外，很可能对于每一种真正进入市场的化合物，都可以在化学图书馆或数量更多、种类更多的天然产品中找到化学成分独特、生物利用度更高、副作用更少的更好的药物。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)[67]的天然产物研究人员戈登·克拉格(Gordon Cragg)和大卫·纽曼(David Newman)在回复中指出了这一点，文章的作者对此的回应是，除其他外，“…世界上的海洋可能拥有最大的生物多样性…但是…。难道不能争辩说，土地，人类进化的自然环境，更有可能含有具有相关作用机制的化合物吗？”[68]这个论点没有考虑到真核细胞的分子生理学是在我们早期的海洋祖先中进化出来的，而且它是一种新药所针对的高度保守的分子机制。然而，这篇文章的作者认为，并不总是需要去很远的、充满异国情调的地方去寻找特定的天然产品，这一观点是公平的，例如考虑到西顿明(Sytonmin)的情况。此外，制药公司不必对天然产品进行生物勘探，无论是海洋产品还是陆地产品，都可以从自然界中存在的具有药理意义的小分子的多样性中受益。他们可能只是使用已发表化合物的结构支架作为模板[69]，在他们自己的化学文库中识别类似的分子，他们可以将其用作化学修饰的起点，例如，开发阿昔洛韦就是这样做的。
如表1(海洋天然产物及衍生物在临床开发中的应用)所示，随着三种来自深海的药物，头孢菌素、阿糖胞苷(Ara-C)和阿糖胞苷(Ara-A)已经在市场上站稳脚跟，在过去两年中给予苔藓抑素-1，角鲨胺和ET743孤儿药物地位，以及十多种另外的海洋化合物或衍生物目前正在进行临床试验，海洋天然产物在药物开发方面是否会有很好的前景，这个问题的答案看起来很可能会说赞成。鉴于海洋生物天然产物生物勘探最近才开始，但已经产生了数千种新分子，深海生物多样性研究仍处于初级阶段，勘探深渊的负担得起的技术目前正在开发中，而且海洋中的物种总数，因此很可能是生化多样性高于陆地，因此有充分的理由相信，上述药物的批准只会是更多海洋天然产物或从它们衍生的化合物进入我们的药房的开始，以改善药物的质量。
感谢
我要感谢比利时强生制药研发公司炎症疾病部主任Jean van Wauwe、Centocor公司的Mark DeWitte和美国强生制药研发公司的Lars-Axel Sternas对手稿进行了批判性阅读，感谢PharmaMar公司进行更正，感谢荷兰索尔维制药公司的Martin Tulp就生物多样性勘探的价值进行了热烈的讨论。